Оригинал: Molinelli C. et al. Ovarian Suppression: Early Menopause and Late Effects //Current Treatment Options in Oncology. – 2024. – С. 1-20. DOI: 10.1007/s11864-024-01190-8
Авторы статьи: Chiara Molinelli MD, Flavia Jacobs MD, Guilherme Nader-Marta MD, Roberto Borea MD, Graziana Scavone MSc, Silvia Ottonello MSc, Piero Fregatti MD, PhD, Cynthia Villarreal-Garza MD, PhD, Jyoti Bajpai MD, Hee Jeong Kim MD, PhD, Silvia Puglisi MD, Evandro de Azambuja MD, PhD & Matteo Lambertini MD, PhD
Оригинал статьи распространяется по лицензии CC BY 4.0.
Перевод статьи: ©2024 ООО «Издательство «Открытые системы», распространяется по лицензии CC BY-NC-ND 4.0
Около 90 % опухолей молочной железы диагностируются на ранней стадии, причем около 70 % из них являются гормон-рецептор-положительными. Краеугольным камнем адъювантной терапии гормон-рецептор-положительного раннего рака молочной железы является эндокринная терапия, адаптированная в соответствии со стадией заболевания, биологическими характеристиками опухоли, сопутствующими заболеваниями пациентки, предпочтениями и возрастом. У пациенток в пременопаузе с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы подавление функции яичников является ключевым компонентом адъювантной эндокринной терапии в комбинации с ингибитором ароматазы или тамоксифеном. Кроме того, подавление функции яичников можно использовать во время химиотерапии в качестве стандартной стратегии сохранения функции яичников при всех подтипах рака молочной железы. При метастатическом заболевании подавление функции яичников следует применять у всех пациенток в пременопаузе с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы для достижения постменопаузного статуса. Несмотря на эффективность, подавление функции яичников может привести к некоторым побочным эффектам, которые могут без надлежащего лечения оказать серьезное негативное влияние на качество жизни пациенток (например, приливы, депрессия, когнитивные нарушения, остеопороз, сексуальная дисфункция, увеличение массы тела). Клиницистам необходимы глубокие знания побочных эффектов подавления функции яичников. Правильное консультирование в этом отношении и упреждающее ведение следует считать неотъемлемым элементом терапии у выживших пациенток для повышения приверженности лечению и качества жизни.
Примерно один из пяти новых случаев рака молочной железы (18 %) регистрируется у женщин моложе 50 лет [1]. Молодой возраст, по-видимому, связан с более низкой выживаемостью у женщин, страдающих гормон-рецептор-положительным раком молочной железы, который также является наиболее распространенным подтипом в этой популяции пациентов [2]. По сравнению с пациентками в постменопаузе рак молочной железы, возникающий у пациенток в пременопаузе, по-видимому, имеет более агрессивные характеристики, а именно более позднюю стадию опухоли и более частый люминальный тип B в подгруппе гормон-рецептор-положительных опухолей [3]. Несмотря на прогресс в методах лечения, более эффективные подходы к эндокринотерапии и лучшее понимание биологии опухоли [4], многие женщины в пременопаузе с гормон-рецептор-положительным ранним раком молочной железы все еще получают химиотерапию. Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) — потенциально необратимая токсичность химиотерапии у пациенток в пременопаузе, которую необходимо учитывать с момента постановки диагноза [5]. У женщин в пременопаузе подавление функции яичников (ПФЯ) может играть двойную роль. С одной стороны, подавление функции яичников можно использовать во время химиотерапии в качестве стандартной стратегии сохранения функции яичников у всех пациенток, независимо от подтипа рака молочной железы [6]. С другой стороны, ПФЯ является ключевым компонентом адъювантной эндокринной терапии в комбинации с ингибитором ароматазы (ИА) или тамоксифеном у пациенток с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы [7], за исключением пациенток с опухолью с низким риском рецидива. Более того, при метастатическом заболевании ПФЯ следует применять у всех пациенток с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы для достижения постменопаузного статуса [8]. Функция яичников может быть временно подавлена с помощью агониста гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) или может быть необратимо устранена посредством двусторонней овариэктомии. Введение аГнРГ (например, гозерелина, лейпрорелина, трипторелина) неинвазивно, а его эффект обратим. Напротив, овариэктомия – это хирургическое вмешательство, приводящее к необратимому ПФЯ. Несмотря на свою ключевую роль, ПФЯ сопровождается множеством различных значимых побочных эффектов, которые без должного лечения могут оказать серьезное негативное влияние на качество жизни пациенток и привести к преждевременному прерыванию лечения. Целью данного обзора является обобщение данных об основной роли и эффективности ПФЯ при раннем раке молочной железы, а также о побочных эффектах с особым акцентом на их возможном лечении.
Эффективность применения аГнРГ во время химиотерапии для сохранения функции яичников у пациенток с раком молочной железы была оценена в нескольких рандомизированных исследованиях [9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23] (таблица 1). В большинство исследований было включено небольшое количество пациенток, обычно менее 100. Определение ПНЯ, индуцированной химиотерапией, чаще всего основывалось на отсутствии менструальных циклов после химиотерапии. Однако в некоторых исследованиях для диагностики ПНЯ требовалось сочетание аменореи и уровня гормонов, характерного для постменопаузы. Оценку проводили в течение периода от 6 месяцев до более 5 лет после окончания лечения. Большинство пациенток получали схемы химиотерапии на основе антрациклина и циклофосфамида. Следует отметить, что в большинстве исследований средний возраст пациенток составлял около 40 лет, и желание забеременеть не было критерием включения и не учитывалось для большинства пациенток. Медиана наблюдения была относительно короткой в большинстве исследований для оценки долгосрочных конечных точек, таких как беременность после лечения [24]. В исследовании POEMS 218 женщин в пременопаузе, страдающих гормон-рецептор-негативным ранним раком молочной железы, были рандомизированы для получения химиотерапии в сочетании с гозерелином или только химиотерапии. Риск развития недостаточности яичников был снижен на 70 % через 2 года после лечения (ОШ 0,30; 95 % ДИ 0,09–0,97; p = 0,04), и у большего числа пациенток, получавших комбинацию с аГнРГ, зарегистрирована беременность после лечения (23,1 % в сравнении с 12,2 %, скорректированное ОШ 2,34, 95 % ДИ 1,07–5,11, p = 0,03) [19]. Сходные результаты наблюдались в исследовании PROMISE-GIM6, которое включало в основном (80%) пациенток с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы. В этом исследовании 281 пациентка в пременопаузе, страдающая ранним раком молочной железы, которые были кандидатами на (нео)адъювантную химиотерапию, были рандомизированы для получения химиотерапии в сочетании с аГнРГ трипторелином или только химиотерапии. Частота ПНЯ, индуцированной химиотерапией, была значительно ниже у пациенток, получавших химиотерапию в комбинации с аГнРГ, чем у пациенток, получавших лечение без аГнРГ (8,9 % в сравнении с 25,9 %; ОШ 0,28, 95 % ДИ 0,14–0,59) [25]. При медиане наблюдения 12,4 года совокупная частота наступления беременности составила 6,5 % в группе комбинированной терапии и 3,2 % у пациенток, получавших только химиотерапию (ОР 2,14, 95 % ДИ 0,66–6,92). Авторы также провели поисковый описательный анализ у пациенток с мутацией BRCA. Среди пациенток с патогенными вариантами BRCA частота ПНЯ составляла 0 % у пациенток, получавших аГнРГ, и 33 % у пациенток, получавших терапию без аГнРГ. Несмотря на небольшое количество, эти результаты согласуются с основными результатами исследований, показывающими преимущество использования аГнРГ во время химиотерапии, в том числе у носителей мутации BRCA [26]. Сходное снижение частоты ПНЯ (10,3 % в группе аГнРГ и 44,5 % в контрольной группе) было показано Zong et al. в популяции из 301 пациентки [23]. В целом все проведенные исследования, за исключением четырех [12, 14, 15, 22], продемонстрировали, что аГнРГ играет защитную роль в отношении функции яичников при введении во время химиотерапии. Было проведено несколько мета-анализов [6, 27,28,29,30,31,32,33,34,35]; все они, за исключением одного [30], показали снижение риска ПНЯ, индуцированной химиотерапией, у пациентов, получающих аГнРГ в сочетании с химиотерапией. На сегодняшний день добавление аГнРГ к химиотерапии рекомендовано международными руководствами в качестве стандартной стратегии сохранения функции яичников у пациенток в пременопаузе с раком молочной железы [5, 36,37,38]. Гозерелин и лейпрорелин, по-видимому, одинаково эффективны с точки зрения защиты яичников у молодых пациенток с раком молочной железы, получающих химиотерапию [39]. Данные по прямому сравнению трипторелина и другими аГнРГ отсутствуют. Важно отметить, что использование аГнРГ не следует рассматривать как стратегию сохранения фертильности и не должно заменять процедуры криоконсервации до начала химиотерапии у пациенток, заинтересованных в сохранении фертильности [38].
Сокращения: ХТ — химиотерапия; БРВ — безрецидивная выживаемость; E2 — эстрадиол; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон; аГнРГ — агонист гонадотропин-рилизинг-гормона; ПНЯ — преждевременная недостаточность яичников; ПМ — постменопауза; ОВ — общая выживаемость
Краеугольным камнем адъювантной терапии гормон-рецептор-положительного раннего рака молочной железы является эндокринная терапия, адаптированная в соответствии со стадией заболевания, биологическими характеристиками опухоли, сопутствующими заболеваниями пациенток, предпочтениями и возрастом [40,41,42]. Женщины в пременопаузе, особенно при постановке диагноза в возрасте до 40 лет, как правило, имеют более неблагоприятные долгосрочные исходы [43]. Этим возрастным отличиям способствуют несколько факторов, включая позднюю стадию заболевания на момент постановки диагноза, менее благоприятные характеристики заболевания, более высокую частоту побочных эффектов, что в сочетании с другими факторами способствует неоптимальной приверженности эндокринной терапии [44]. За последние два десятилетия проведены несколько исследований по оценке эффективности сочетания ПФЯ с эндокринной терапией.
В исследовании подавления функции яичников (SOFT) и исследовании тамоксифена и эксеместана (TEXT) принимали участие женщины в пременопаузе с гормон-рецептор-положительным ранним раком молочной железы [45, 46]. Целью исследования SOFT было определение роли добавления ПФЯ к тамоксифену или эксеместану. Целью исследования TEXT было сравнение эффективности эксеместана или тамоксифена у женщин с ПФЯ [45, 46]. В исследовании SOFT при медиане наблюдения 12 лет у пациенток, получавших тамоксифен плюс ПФЯ, БРВ была выше (76,1 % в сравнении с 71,9 %; ОР 0,82; 95 % ДИ 0,69–0,98) и ОВ (89,0 % в сравнении с 86,8 %; ОР 0,78; 95 % ДИ 0,60–1,01) по сравнению с пациентками, получавшими только тамоксифен. Преимущество добавления ПФЯ наблюдалось в основном у пациенток, получавших химиотерапию (БРВ: 78,8 % у пациенток, получавших тамоксифен, 81,1 % у пациенток, получавших тамоксифен в комбинации с аГнРГ, 89,4 % у пациенток, получавших эксеместан в комбинации с аГнРГ; ОВ: 78,8 %, 81,1 % и 84,4 % соответственно) [47]. Проведен комбинированный анализ исследований SOFT и TEXT для оценки эффективности эксеместана в сочетании с ПФЯ по сравнению с тамоксифеном в сочетании с ПФЯ. При медиане наблюдения 13 лет в группе пациенток, получавших эксеместан плюс ПФЯ, продемонстрированы более высокие показатели БРВ с абсолютным улучшением на 4,6 % (ОР 0,79; 95 % ДИ 0,70–0,90; p < 0,001). Кроме того, в этой группе было больше пациенток без отдаленного рецидива, абсолютное улучшение составило 1,8 % (ОР 0,83; 95 % ДИ 0,70–0,98; p = 0,03). Статистически значимых различий в показателях ОВ не наблюдалось (90,1 % в сравнении с 89,1 %; ОР 0,93; 95 % ДИ 0,78–1,11). Преимущество было больше у пациенток с более высоким риском рецидива (пациентки молодого возраста, размер опухоли > 2 см, опухоли G3) [48].
В нескольких дополнительных исследованиях изучали использование тамоксифена или ИА в сочетании с ПФЯ у пациенток в пременопаузе (таблица 2) [49,50,51,52]. В исследовании E-3193 345 пациенток в пременопаузе с раком молочной железы низкого риска (без поражения лимфтических узлов, гормон-рецептор-положительный, размер опухоли ≤ 3 см) были рандомизированы для получения только тамоксифена или тамоксифена плюс ПФЯ. При медиане наблюдения 9,9 года не было обнаружено статистически значимых различий между двумя группами по БРВ (5-летняя БРВ: 87,9 % в сравнении с 89,7 %; p = 0,62) или ОВ (5-летняя ОВ: 95,2 % в сравнении с 97,6%; p = 0,67). Примечательно, что токсичность ≥ G3 была более частой в группе комбинации (22,4 % в сравнении с 12,3 %) [52]. Напротив, в исследовании ASTRRA добавление 2-летнего ПФЯ к тамоксифену у пациенток в пременопаузе, которые получали химиотерапию (и, следовательно, считались подверженными более высокому риску) и у которых функция яичников восстановилась в течение 2 лет после ее завершения, привело к улучшению показателя 8-летней выживаемости без признаков инвазивной опухоли (85,4 % в сравнении с 80,2 %, ОР 0,67, 95 % ДИ 0,51–0,87) [53]. Эти данные подтверждают, что добавление ПФЯ к тамоксифену следует рассматривать у большинства пациенток в пременопаузе с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы, за исключением пациенток с низким риском рецидива заболевания.
Для оценки применения тамоксифена в сравнении с ИА у пациенток, получающих ПФЯ, EBCTCG провели мета-анализ данных четырех исследований (ABCSG-12, TEXT, SOFT, HOBOE). Этот анализ, включающий данные более чем 7000 пациенток, показал, что у женщин в пременопаузе, получающих ПФЯ в сочетании с ИА, риск рецидива был ниже, чем у пациенток, получавших тамоксифен (ОР 0,79, 95 % ДИ 0,69–0,90, p = 0,0005, причем наибольшая польза наблюдалась в первые 4 года. Однако различий в показателях ОВ не обнаружено [54]. Среди этих исследований ABCSG-12 было единственным исследованием, в котором не обнаружено различий в БРВ у пациенток, получавших ИА или тамоксифен в дополнение к ПФЯ. Однако следует отметить, что это исследование включало в основном пациенток в пременопаузе с раком молочной железы низкого риска (т. е. у 67 % пациенток отсутствовало поражение лимфатических узлов), и эндокринная терапия проводилась только в течение 3 лет.
Выбор наиболее подходящей эндокринной терапии зависит от нескольких факторов. В исследованиях SOFT и TEXT сложный анализ показал, что у женщин с самым низким риском рецидива (которые ранее не получали химиотерапию) не было различий в показателях выживаемости при применении различных режимов эндокринной терапии [55]. Таким образом, монотерапия тамоксифеном все еще остается стандартом лечения у этих женщин [56]. Среди пациенток с самым высоким риском рецидива комбинация эксеместана с ПФЯ показала значимое преимущество по сравнению с тамоксифеном. При принятии решения об адъювантной эндокринной терапии важно учитывать и обсуждать с пациентками абсолютный риск рецидива заболевания, потенциальную пользу и возможные побочные эффекты различных вариантов. Шкала оценки риска Regan представляет собой онлайн-инструмент, который включает возраст, статус поражения лимфатических узлов и степень злокачественности опухоли и может помочь в оценке риска отдаленного рецидива [57]. Этот инструмент полезен для выявления пациенток с высоким риском рецидива заболевания, которые могут получить пользу от эскалации эндокринной терапии, а также пациенток с низким риском, которых можно безопасно лечить монотерапией тамоксифеном, тем самым избегая ненужной токсичности и сохраняя хорошее качество жизни [56].
Как пероральные эндокринные средства, так и ПФЯ могут иметь нежелательные эффекты, включая гинекологические, сексуальные, скелетно-мышечные и психологические явления. Раннее выявление и эффективное лечение этих нежелательных явлений имеют решающее значение для предотвращения прекращения лечения. Результаты исследования SOFT показали, что частота низкой приверженности ПФЯ увеличивалась с течением времени, а более высокий риск прекращения лечения отмечался у очень молодых женщин [58]. Стоит отметить, что женщины с аменореей, индуцированной химиотерапией, вступающие в менопаузу, имеют риск возврата к пременопаузальному статусу при лечении только ингибитором ароматазы. Этот риск более выражен у молодых женщин в пременопаузе, особенно в возрасте до 50 лет, и зависит от других факторов, включая продолжительность и тип проводимой химиотерапии. Рекомендуется регулярно контролировать уровень эстрадиола для подтверждения менопаузального статуса [42]. Важный оставшийся без ответа вопрос заключается в том, может ли ПФЯ заменить адъювантную химиотерапию при раннем эндокринно-чувствительном раке молочной железы промежуточного риска. Использование геномных анализов, таких как OncotypeDX и MammaPrint, произвело революцию в принятии решений об адъювантной терапии при РМЖ, но их применимость у пациенток в пременопаузе, особенно в возрасте до 40 лет с поражением лимфоузлов, все еще обсуждается [59, 60]. Это связано главным образом с тем, что в исследованиях, в которых проводились геномные анализы, было ограниченное количество женщин в возрасте до 40 лет, а женщины в пременопаузе, включенные в эти исследования, преимущественно получали только тамоксифен в качестве адъювантной эндокринной терапии [61]. Исследования TAILORx и RxPONDER продемонстрировали преимущество добавления химиотерапии к эндокринной терапии для женщин в пременопаузе, за исключением женщин с низкими показателями геномного риска [4, 62, 63]. Однако до сих пор неясно, связано ли преимущество химиотерапии у женщин в пременопаузе с гормон-рецептор-положительным ранним раком молочной железы с прямым цитотоксическим эффектом химиотерапии или с индуцированной химиотерапией аменореей. Исследование TAILORx показало, что пациентки в возрасте 46–50 лет получали большую пользу от химиотерапии по сравнению с пациентками в возрасте до 40 лет. Это говорит о том, что индуцированная химиотерапией аменорея, вероятно, играет более значимую роль, чем прямой цитотоксический эффект химиотерапии в условиях индуцированного и необратимого ПФЯ, что более вероятно у женщин в перименопаузе (46–50 лет), чем у молодых женщин [4, 62].
Результаты предоперационных исследований ADAPT и ADAPT-cycle показали, что добавление ПФЯ к эндокринной терапии привело к значимому увеличению ответа на эндокринную терапию за счет снижения уровней Ki67 до менее 10 % у пациенток в пременопаузе, независимо от оценки по шкале рецидива (0–25 и ≥ 26). Более того, в подгруппе женщин в возрасте до 40 лет, у которых данные более противоречивы, добавление ПФЯ к ИА привело к ответу на эндокринную терапию как в группах низкого, так и в группах высокого риска. Это подтверждает предположение о том, что химиотерапия может быть потенциально исключена в пользу оптимальной эндокринной терапии с ПФЯ в сочетании с эндокринной терапией у некоторых пациенток в пременопаузе с ранним раком молочной железы N1 низкого риска на основе клинического и геномного риска наряду с ответом на предоперационную эндокринную терапию [65-67]. Необходимы дальнейшие исследования для определения роли ПФЯ в сочетании с эндокринной терапией в качестве замены адъювантной химиотерапии у пациенток в пременопаузе. В настоящее время продолжается новое исследование, включающее пациенток с гормон-рецептор-положительным ранним раком молочной железы без поражения лимфатических узлов с промежуточным геномным риском и пациенток с поражением 1–3 лимфоузлов с низким промежуточным геномным риском. В этом исследовании пациенток рандомизируют для получения химиотерапии с последующим введением аГнРГ и эксеместана или аГнРГ и эксеместана без химиотерапии (NCT05879926).
Сокращения: РМЖ — рак молочной железы; ХТ — химиотерапия, ЭТ — эндокринная терапия; ОР — отношение рисков; ЛГРГ — лютеинизирующий гормон-релизинг гормон; Н/Д — нет данных; N0 — без поражения лимфатических узлов; N + — с поражением лимфатических узлов; ПФЯ — подавление функции яичников; ТАМ — тамоксифен; ЗОЛ — золедроновая кислота
Несмотря на значительную пользу с точки зрения снижения риска ПНЯ, индуцированной химиотерапией, и результатов выживаемости при применении в качестве адъювантной эндокринной терапии, ПФЯ сопровождается некоторыми побочными эффектами, которые могут привести к прекращению терапии и снижению качества жизни (рисунок 1). В комбинированном анализе исследований SOFT и TEXT у 31 % пациенток, получавших тамоксифен в сочетании с ПФЯ, зарегистрированы нежелательные явления G ≥ 3. Этот показатель составил 32,3 % у получавших эксеместан в сочетании с ПФЯ [46]. Профиль токсичности такого варианта терапии также зависит от перорального препарата эндокринной терапии в комбинации с аГнРГ. Артралгия и сексуальная дисфункция чаще встречаются у пациенток, получавших ИА, в то время как ночная потливость и приливы чаще встречаются у получающих тамоксифен [67, 68].
Приливы — это группа вазомоторных симптомов, характеризующихся ощущением тепла, покраснением и потоотделением в ответ на изменение калибровки терморегуляции гипоталамусом, обусловленное снижением уровня эстрогена [69, 70]. В этом процессе изменяется заданное значение центральной температуры тела, запуская физиологические механизмы рассеивания тепла, которые вызывают такие симптомы при более низких температурах тела [69]. В исследовании SOFT добавление ПФЯ увеличило частоту приливов до 93 % по сравнению с 80 % при применении только тамоксифена [45]. Хотя приливы не являются опасными для жизни нежелательными явлениями, их следует надлежащим образом контролировать, поскольку они сопровождаются ухудшением качества жизни и снижением приверженности к адъювантной терапии [71]. Негормональные фармакологические стратегии для лечения приливов, имеющие доказательную базу, включают применение антидепрессантов и противосудорожных препаратов. Наиболее широко изученными антидепрессантами для контроля приливов являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Рандомизированные исследования показали снижение приливов до 60 % при применении венлафаксина [72]. Другие средства, также изученные в этом контексте, включают эсциталопрам, пароксетин и сертралин [73,74,75].
Важно отметить, что некоторые СИОЗС являются мощными ингибиторами CYP2D6 и могут угнетать превращение тамоксифена в активный метаболит (эндоксифен); потому этой комбинации следует избегать [76]. Среди противосудорожных препаратов габапентин и прегабалин являются эффективными средствами для ослабления приливов в данной популяции пациенток [72]. Гормональные препараты, хотя и используются для лечения вазомоторных симптомов в общей популяции, противопоказаны пациенткам с раком молочной железы в анамнезе, поскольку они повышают риск рецидива. Фезолинетант, антагонист рецепторов нейрокинина 3, одобрен в США для лечения симптомов менопаузы, однако на данный момент не изучен у больных РМЖ и поэтому не показан [77]. Потенциально эффективные нефармакологические варианты терапии приливов включают контроль массы тела, диету и когнитивно-поведенческую терапию [78].
Психические расстройства, депрессия и тревожность часто встречаются у пациентов, перенесших злокачественное новообразование, и связаны с повышенным риском смертности от всех причин [79]. Крупное французское когортное исследование, включающее данные более 4800 женщин с раком молочной железы, показало, что почти у трети пациенток наблюдались значимые депрессивные симптомы во время и после лечения [80]. Хотя частота депрессии варьируется, в нескольких исследованиях показано, что ПФЯ связано с повышенной частотой. В исследовании SOFT частота возникновения депрессии любой степени тяжести увеличилась с 46,6 % до 51,9 % при добавлении ПФЯ к эндокринной терапии [45]. Интересно, что недавно полученные данные свидетельствуют о том, что частота возникновения симптомов большого депрессивного расстройства может варьироваться в зависимости от используемого метода подавления, причем применение аГнРГ чаще сопровождается развитием депрессии, чем абляция яичников [81]. Развитие тревожного расстройства представляет собой важную психосоциальную проблему у взрослых, перенесших злокачественное новообразование, при этом некоторые данные свидетельствуют о том, что в долгосрочной перспективе данное расстройство встречается даже чаще, чем депрессия [82]. Влияние ПФЯ на частоту возникновения тревожного расстройства является спорным, поскольку небольшие исследования свидетельствуют об отсутствии значимого влияния ПФЯ на возникновение тревоги [83, 84]. Симптомы депрессии включают эмоциональные, когнитивные, физические и поведенческие проявления. Необходимо проводить активный поиск данных симптомов во время визитов последующего наблюдения, чтобы избежать задержек в постановке диагноза.
Лечение депрессии и тревоги у пациентов, перенесших злокачественное новообразование, проводится по тем же принципам, что и в общей популяции, включая фармакологические и нефармакологические средства, в частности психотерапевтические вмешательства, такие как когнитивно-поведенческая терапия [85]. Выбор антидепрессанта должен быть персонализированным и учитывать сопутствующие заболевания пациентов, лекарственные взаимодействия (в том числе с эндокринной терапией), тип симптомов депрессии и профиль побочных эффектов каждого класса препаратов. Фармакологическое лечение тревожного расстройства обычно включает использование бензодиазепинов, СИОЗС, антипсихотиков и нейролептиков, иногда в комбинации [86]. Расстройства сна — это сопутствующий симптом, частота возникновения которого может достигать 57 % у пациенток на фоне ПФЯ [45]. Его лечение всегда должно включать всестороннее обследование для выявления потенциальных основных причин, таких как тревога и депрессия, что позволяет проводить надлежащее лечение.
Когнитивные нарушения являются известным нежелательным эффектом некоторых вариантов онкологической терапии и могут быть связаны с нарушением функции в нескольких областях, включая нарушение памяти и трудности с концентрацией внимания. Как цитотоксическая химиотерапия, так и эндокринная терапия сопровождаются изменениями в когнитивной сфере [87, 88]. Предполагается, что когнитивные эффекты эндокринной терапии связаны с локальным снижением уровня эстрогенов, поскольку рецепторы эстрогенов и ароматаза экспрессируются во всем гипоталамусе, миндалине, дорсолатеральной префронтальной коре, гиппокампе — областях, участвующих в функциях памяти, исполнительной функции и обучении [89, 90]. Однако исследования, целью которых была оценка специфической связи между ПФЯ и повышенным риском нарушения когнитивных функций, показали противоречивые результаты. Небольшое рандомизированное исследование, в котором сравнивали когнитивные функции у пациенток, получавших только тамоксифен или ПФЯ (обусловленным тамоксифеном или эксеместаном), не продемонстрировало значимого увеличения нежелательных явлений в когнитивной сфере у пациенток, получавших комбинированную терапию [91]. Гипотеза о том, что менопауза, индуцированная химиотерапией, будет основной причиной снижения когнитивных функций, связанного с химиотерапией, была опровергнута в анализе оцениваемых пациентом исходов в исследовании TAILORx, по результатам которого не было продемонстрировано значимого взаимодействия между менопаузальным статусом и когнитивными нарушениями [92].
Ранняя менопауза, обусловленная ПФЯ, может предшествовать и ускорять развитие явлений, связанных со снижением уровня эстрогена, включая потерю костной массы [68]. В исследовании SOFT добавление ПФЯ к эндокринной монотерапии сопровождалось повышенным риском развития остеопороза (определяемым как T-критерий < −2,5) с 3,5 % до 5,8 % [45]. Все факторы, связанные со снижением эндогенных эстрогенов, включая некоторые варианты терапии, используемые при лечении рака молочной железы, такие как ИА, хирургическая овариэктомия, аГнРГ, индуцированная химиотерапией ПНЯ, связаны с увеличением потери костной массы и, у некоторых пациентов, повышенным риском переломов [93,94,95]. Пациентки, получающие ПФЯ, особенно в сочетании с ИИ, должны пройти полную оценку риска переломов, включая оценку клинических факторов риска развития остеопороза (например, возраст, сопутствующие заболевания, плохое питание, низкая масса тела, низкая физическая активность), а также измерение плотности костной ткани [96, 97]. Следует поощрять применение нефармакологических мер по укреплению здоровья костей, включая физическую активность (с упражнениями с отягощением), отказ от курения и употребления алкоголя и употребление достаточного количества кальция и витамина D [97, 98]. Лечение развившегося остеопороза у пациенток с ПФЯ должно быть адаптировано в соответствии с риском переломов, характеристиками пациенток, включая сопутствующие заболевания и функцию почек. Бисфосфонаты и деносумаб являются стандартными методами лечения и профилактики остеопороза. У пациенток в пременопаузе, получающих ПФЯ плюс ИА или тамоксифен с ПФЯ или без него, следует предпочитать внутривенное введение золедроновой кислоты (4 мг один раз в 3–6 месяцев), учитывая отсутствие данных по применению деносумаба по этому показанию [99,100,101]. Кроме того, в исследованиях HOBOE и ABCSG-12 применение золендроновой кислоты, добавленной к эндокринной терапии, включая ПФЯ, продемонстрировало потенциальный противоопухолевый эффект, приводящий к улучшению исходов [99, 102].
Сексуальная дисфункция является распространенным побочным эффектом ПФЯ. Примерно у 50 % пациенток, перенесших рак молочной железы, наблюдается сексуальная дисфункция во время или после лечения. В частности, у 45 % наблюдается боль во время полового акта [103]. Сексуальная дисфункция включает в себя различные проявления, такие как сухость влагалища, диспареуния, снижение либидо, низкая самооценка, барьеры в отношении близости и трудности в общении с партнером. Необходима комплексная оценка и междисциплинарный подход, а также тесное сотрудничество с гинекологами и психологами [68]. Фармакологические стратегии лечения сексуальной дисфункции включают интравагинальные таблетки, высвобождающие эстрадиол, вагинальные кремы на основе эстрогена, вагинальные кольца, высвобождающие эстрадиол, вагинальное введение тестостерона и ДГЭА. Эти стратегии уменьшают эффекты депривации эстрогена, но они также, по-видимому, приводят к повышению уровня эстрадиола в сыворотке, что может быть нежелательным последствием у пациенток с раком молочной железы [78]. В первую очередь следует выбирать негормональные стратегии при сексуальной дисфункции у перенесших рак молочной железы, особенно у пациенток с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы при адъювантной эндокринной терапии. Краткосрочное лечение низкими дозами вагинального эстрогена может быть рассмотрено у отдельных пациенток с тяжелыми симптомами после тщательного обсуждения. Эффективность негормональных вагинальных лубрикантов была изучена в различных исследованиях, и был сделан вывод, что их можно применять без каких-либо опасений с точки зрения безопасности [104, 105]. Они представляют собой экономически эффективную стратегию уменьшения диспареунии и сухости влагалища. Лазерная терапия представляет собой нефармакологический подход с ограниченными доказательствами эффективности. Одно из крупнейших, но ретроспективных исследований было проведено Pagano и соавт., которые провели лечение CO2-лазером в течение 3 циклов у 82 пациенток, перенесших рак молочной железы. В данном исследовании использовали визуальную аналоговую шкалу для оценки сухости влагалища, зуда, диспареунии и дизурии. Описано улучшение оценки по визуальной аналоговой шкале для каждого симптома (p < 0,001), независимо от возраста и типа эндокринной терапии [106]. Однако высокая стоимость, низкая доступность и, в частности, отсутствие рандомизированных клинических исследований ограничивают применение этого подхода. Также стоит отметить, что эти подходы не одобрены FDA и их не следует рекомендовать пациенткам с РМЖ [68]. У пациенток, перенесших рак молочной железы, у которых наблюдается сексуальная дисфункция, настоятельно рекомендуется когнитивно-поведенческая терапия. В исследовании, проведенном Hummel и соавт., 169 пациенток, перенесших рак молочной железы, были рандомизированы на когнитивно-поведенческую терапию в течение не более 24 недель или в контрольную группу, включенную в список ожидания. В экспериментальной группе наблюдалось значительное улучшение сексуальной функции, сексуального желания, сексуального возбуждения, вагинальной смазки, образа тела и симптомов менопаузы, чем в контрольной группе [107]. В этом исследовании авторы проводили когнитивно-поведенческую терапию в режиме онлайн, однако сходные результаты были получены в другом исследовании с использованием одного 4-часового группового сеанса терапии, включая реабилитацию сексуального здоровья, упражнения на управление телом и основанную на осознанности когнитивную терапию [108].
Связь между ожирением и ухудшением прогноза рака молочной железы хорошо известна [109,110,111]. Кроме того, ожирение связано с низким качеством жизни и социальной стигматизацией [112]. Ожирение также является фактором риска для других значимых патологических состояний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, повышенная утомляемость, сахарный диабет и метаболический синдром [113]. Механизм, лежащий в основе корреляции между ожирением и раком молочной железы, не полностью изучен, но включает повышение уровня эстрогена в сыворотке крови из-за гиперадипоза, хроническое воспаление с высоким уровнем провоспалительных белков и длительную гиперинсулинемию [114,115,116]. Ожирение представляет собой фактор риска неполного ПФЯ у женщин в пременопаузе, получающих аГнРГ с ИА, что может потенциально влиять на эффективность лечения [117, 118]. Следовательно, следует поощрять снижение массы тела у пациенток с ожирением или избыточной массой тела, перенесших рак молочной железы. Кроме того, ответ в виде снижения массы тела на препараты против ожирения (т. е. лираглутид, семаглутид и фентермин), по-видимому, менее выражен у пациенток с ожирением и раком молочной железы, получавших ингибиторы ароматазы, по сравнению с пациентами с ожирением без опухолей молочной железы [119]. Сочетание регулярных физических упражнений, диеты и когнитивно-поведенческой терапии показало свою высокую эффективность. Harvie и соавт. рандомизировали 243 пациента с избыточной массой тела и 166 пациентов с нормальной массой тела в исследовании с тремя группами (3-месячная домашняя неконтролируемая программа, социально-ориентированная контролируемая программа и контрольная группа, получающая стандартные письменные рекомендации). У пациентов, включенных в обе интервенционные группы, наблюдалось снижение массы тела и жировой ткани, а также повышение уровня физической активности; снижение маркеров сердечно-сосудистых заболеваний было обнаружено только в группе контролируемой программы [120]. Среди вариантов вмешательств особенно привлекательны инструменты электронного здравоохранения, по-видимому, из-за их широкой доступности и низкой стоимости. Тем не менее, они все еще требуют дополнительных исследований.
Потенциальные побочные эффекты подавления функции яичников. Создано с помощью BioRender.com
ПФЯ является стандартной стратегией сохранения функции яичников у женщин в пременопаузе, получающих химиотерапию, и является ключевым компонентом адъювантной эндокринной терапии для большинства пациенток с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы, особенно у пациенток с промежуточным и высоким риском рецидива. Тем не менее, побочные эффекты ПФЯ могут быть очень серьезными и длительными. Правильное консультирование и упреждающее лечение побочных эффектов ПФЯ следует считать важной частью терапии у пациенток, перенесших РМЖ, с целью повышения качества жизни и приверженности лечению.
1. Giaquinto AN, Sung H, Miller KD, Kramer JL, Newman LA, Minihan A, et al. Breast cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022;72(6):524–41.
2. Partridge AH, Hughes ME, Warner ET, Ottesen RA, Wong YN, Edge SB, et al. Subtype-dependent relationship between young age at diagnosis and breast cancer survival. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2016;34(27):3308–14.
3. Kim HJ, Kim S, Freedman RA, Partridge AH. The impact of young age at diagnosis (age <40 years) on prognosis varies by breast cancer subtype: A U.S. SEER database analysis. The Breast. 2022;61:77–83.
4. Sparano JA, Gray RJ, Ravdin PM, Makower DF, Pritchard KI, Albain KS, et al. Clinical and genomic risk to guide the use of adjuvant therapy for breast cancer. N Engl J Med. 2019;380(25):2395–405.
5. Lambertini M, Peccatori FA, Demeestere I, Amant F, Wyns C, Stukenborg JB, et al. Fertility preservation and post-treatment pregnancies in post-pubertal cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines†. Ann Oncol. 2020;31(12):1664–78.
6. Lambertini M, Moore HCF, Leonard RCF, Loibl S, Munster P, Bruzzone M, et al. Gonadotropin-releasing hormone agonists during chemotherapy for preservation of ovarian function and fertility in premenopausal patients with early breast cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient-level data. J Clin Oncol. 2018;36(19):1981–90.
7. Cardoso F, Kyriakides S, Ohno S, Penault-Llorca F, Poortmans P, Rubio IT, et al. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2019;30(8):1194–220.
8. Patterson-Lomba O, Dalal AA, Ayyagari R, Liu O, Dervishi E, Platt E, et al. Systematic literature review of clinical trials of endocrine therapies for premenopausal women with metastatic HR+ HER2- breast cancer. Breast J. 2019;25(5):880–8.
9. Li M, Huang H, Liang Y, Tan J, Lin D. Effect of Zoladex administered before chemotherapy on menstruation of patients with breast cancer. Chin J Clin Oncol. 2008;35:905–7.
10. Sverrisdottir A, Nystedt M, Johansson H, Fornander T. Adjuvant goserelin and ovarian preservation in chemotherapy treated patients with early breast cancer: results from a randomized trial. Breast Cancer Res Treat. 2009;117(3):561–7.
11. Badawy A, Elnashar A, El-Ashry M, Shahat M. Gonadotropin-releasing hormone agonists for prevention of chemotherapy-induced ovarian damage: prospective randomized study. Fertil Steril. 2009;91(3):694–7.
12. Gerber B, von Minckwitz G, Stehle H, Reimer T, Felberbaum R, Maass N, et al. Effect of luteinizing hormone–releasing hormone agonist on ovarian function after modern adjuvant breast cancer chemotherapy: the GBG 37 ZORO study. J Clin Oncol. 2011;29(17):2334–41.
13. Sun J, Ren Y, Li W. Effect of Zoladex Administered before Chemotherapy on Menstruation of Patients with Breast Cancer. Chin Disab Med. 2011;19:15–6.
14. Munster PN, Moore AP, Ismail-Khan R, Cox CE, Lacevic M, Gross-King M, et al. Randomized trial using gonadotropin-releasing hormone agonist triptorelin for the preservation of ovarian function during (neo)adjuvant chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol. 2012;30(5):533–8.
15. Elgindy EA, El-Haieg DO, Khorshid OM, Ismail EI, Abdelgawad M, Sallam HN, et al. Gonadatrophin suppression to prevent chemotherapy-induced ovarian damage: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2013;121(1):78–86.
16. Song G, Gao H, Yuan Z. Effect of leuprolide acetate on ovarian function after cyclophosphamide–doxorubicin-based chemotherapy in premenopausal patients with breast cancer: results from a phase II randomized trial. Med Oncol. 2013;30(3):667.
17. Jiang FY, Zhang QQ, Zeng J. Protective effect of GnRHa on chemotherapy induced ovarian damage in breast cancer patients. Shandong Med J. 2013;53:16–8.
18. Karimi-Zarchi M, Forat-Yazdi M, Vafaeenasab MR, Nakhaie-Moghadam M, Miratashi-Yazdi A, Teimoori S, et al. Evaluation of the effect of GnRH agonist on menstrual reverse in breast cancer cases treated with cyclophosphamide. Eur J Gynaecol Oncol. 2014;35(1):59–61.
19. Moore HCF, Unger JM, Phillips KA, Boyle F, Hitre E, Moseley A, et al. Final analysis of the prevention of early menopause study (POEMS)/SWOG Intergroup S0230. JNCI J Natl Cancer Inst. 2019;111(2):210–3.
20. Lambertini M, Boni L, Michelotti A, Gamucci T, Scotto T, Gori S, et al. Ovarian suppression with triptorelin during adjuvant breast cancer chemotherapy and long-term ovarian function, pregnancies, and disease-free survival: a randomized clinical trial. JAMA. 2015;314(24):2632.
21. Leonard RCF, Adamson DJA, Bertelli G, Mansi J, Yellowlees A, Dunlop J, et al. GnRH agonist for protection against ovarian toxicity during chemotherapy for early breast cancer: the Anglo Celtic Group OPTION trial. Ann Oncol. 2017;28(8):1811–6.
22. Zhang Y, Ji Y, Li J, Lei L, Wu S, Zuo W, et al. Sequential versus simultaneous use of chemotherapy and gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRHa) among estrogen receptor (ER)-positive premenopausal breast cancer patients: effects on ovarian function, disease-free survival, and overall survival. Breast Cancer Res Treat. 2018;168(3):679–86.
23. Zong X, Yu Y, Yang H, Chen W, Ding X, Liu S, et al. Effects of gonadotropin-releasing hormone analogs on ovarian function against chemotherapy-induced gonadotoxic effects in premenopausal women with breast cancer in China: a randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2022;8(2):252.
24. Lambertini M, Horicks F, Del Mastro L, Partridge AH, Demeestere I. Ovarian protection with gonadotropin-releasing hormone agonists during chemotherapy in cancer patients: from biological evidence to clinical application. Cancer Treat Rev. 2019;72:65–77.
25. Del Mastro L, Boni L, Michelotti A, Gamucci T, Olmeo N, Gori S, et al. Effect of the gonadotropin-releasing hormone analogue triptorelin on the occurrence of chemotherapy-induced early menopause in premenopausal women with breast cancer: a randomized trial. JAMA. 2011;306(3):269–76.
26. Lambertini M, Boni L, Michelotti A, Magnolfi E, Cogoni AA, Mosconi AM, et al. Long-term outcomes with pharmacological ovarian suppression during chemotherapy in premenopausal early breast cancer patients. JNCI J Natl Cancer Inst. 2022;114(3):400–8.
27. Li ZY, Dong YL, Cao XZ, Ren SS, Zhang Z. Gonadotropin-releasing hormone agonists for ovarian protection during breast cancer chemotherapy: a systematic review and meta-analysis. Menopause N Y N. 2022;29(9):1093–100.
28. Yang B, Shi W, Yang J, Liu H, Zhao H, Li X, et al. Concurrent treatment with gonadotropin-releasing hormone agonists for chemotherapy-induced ovarian damage in premenopausal women with breast cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. The Breast. 2013;22(2):150–7.
29. Wang C, Chen M, Fu F, Huang M. Gonadotropin-releasing hormone analog cotreatment for the preservation of ovarian function during gonadotoxic chemotherapy for breast cancer: a meta-analysis. PLoS ONE. 2013;8(6): e66360.
30. Vitek WS, Shayne M, Hoeger K, Han Y, Messing S, Fung C. Gonadotropin-releasing hormone agonists for the preservation of ovarian function among women with breast cancer who did not use tamoxifen after chemotherapy: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2014;102(3):808-815.e1.
31. Shen Y, Fujii T, Ueno NT, Tripathy D, Fu N, Zhou H, et al. Comparative efficacy of adjuvant trastuzumab-containing chemotherapies for patients with early HER2-positive primary breast cancer: a network meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2019;173(1):1–9.
32. Lambertini M, Ceppi M, Poggio F, Peccatori FA, Azim HA, Ugolini D, et al. Ovarian suppression using luteinizing hormone-releasing hormone agonists during chemotherapy to preserve ovarian function and fertility of breast cancer patients: a meta-analysis of randomized studies. Ann Oncol. 2015;26(12):2408–19.
33. Munhoz RR, Pereira AAL, Sasse AD, Hoff PM, Traina TA, Hudis CA, et al. Gonadotropin-releasing hormone agonists for ovarian function preservation in premenopausal women undergoing chemotherapy for early-stage breast cancer: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2016;2(1):65.
34. Silva C, Caramelo O, Almeida-Santos T, Ribeiro Rama AC. Factors associated with ovarian function recovery after chemotherapy for breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod. 2016;31(12):2737–49.
35. Bai F, Lu Y, Wu K, Chen Q, Ding L, Ge M, et al. Protecting effects of gonadotropin-releasing hormone agonist on chemotherapy-induced ovarian damage in premenopausal breast cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Breast Care Basel Switz. 2017;12(1):48–52.
36. The ESHRE Guideline Group on Female Fertility Preservation, Anderson RA, Amant F, Braat D, D’Angelo A, de Sousa Chuva, Lopes SM, et al. ESHRE guideline: female fertility preservation†. Hum Reprod Open. 2020;2020(4):hoaa052.
37. Oktay K, Harvey BE, Partridge AH, Quinn GP, Reinecke J, Taylor HS, et al. Fertility preservation in patients with cancer: ASCO Clinical Practice Guideline update. J Clin Oncol. 2018;36(19):1994–2001.
38. Lambertini M, Cinquini M, Moschetti I, Peccatori FA, Anserini P, ValenzanoMenada M, et al. Temporary ovarian suppression during chemotherapy to preserve ovarian function and fertility in breast cancer patients: a GRADE approach for evidence evaluation and recommendations by the Italian Association of Medical Oncology. Eur J Cancer. 2017;1990(71):25–33.
39. Kim SE, Kim WJ, Choi D, Lee DY. Comparison of goserelin and leuprorelin for ovarian protection during chemotherapy in young patients with breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2023;198(2):231–7.
40. Burstein HJ, Lacchetti C, Anderson H, Buchholz TA, Davidson NE, Gelmon KA, et al. Adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer: ASCO Clinical Practice Guideline focused update. J Clin Oncol. 2019;37(5):423–38.
41. Paluch-Shimon S, Cardoso F, Partridge AH, Abulkhair O, Azim HA, Bianchi-Micheli G, et al. ESO-ESMO 4th International Consensus Guidelines for Breast Cancer in Young Women (BCY4). Ann Oncol. 2020;31(6):674–96.
42. Cardoso F, Kyriakides S, Ohno S, Penault-Llorca F, Poortmans P, Rubio IT, et al. Early breast cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up†. Ann Oncol. 2019;30(8):1194–220.
43. Heer E, Harper A, Escandor N, Sung H, McCormack V, Fidler-Benaoudia MM. Global burden and trends in premenopausal and postmenopausal breast cancer: a population-based study. Lancet Glob Health. 2020;8(8):e1027–37.
44. Freedman RA, Partridge AH. Emerging data and current challenges for young, old, obese, or male patients with breast cancer. Clin Cancer Res. 2017;23(11):2647–54.
45. Francis PA, Regan MM, Fleming GF, Láng I, Ciruelos E, Bellet M, et al. Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med. 2015;372(5):436–46.
46. Francis PA, Pagani O, Fleming GF, Walley BA, Colleoni M, Láng I, et al. Tailoring adjuvant endocrine therapy for premenopausal breast cancer. N Engl J Med. 2018;379(2):122–37.
47. Francis PA, Fleming GF, Láng I, Ciruelos EM, Bonnefoi HR, Bellet M, et al. Adjuvant endocrine therapy in premenopausal breast cancer: 12-year results from SOFT. J Clin Oncol. 2023;41(7):1370–5.
48. Pagani O, Walley BA, Fleming GF, Colleoni M, Láng I, Gomez HL, et al. Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer: long-term follow-up of the combined TEXT and SOFT trials. J Clin Oncol. 2023;41(7):1376–82.
49. Gnant M, Mlineritsch B, Stoeger H, Luschin-Ebengreuth G, Knauer M, Moik M, et al. Zoledronic acid combined with adjuvant endocrine therapy of tamoxifen versus anastrozol plus ovarian function suppression in premenopausal early breast cancer: final analysis of the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 12. Ann Oncol. 2015;26(2):313–20.
50. Perrone F, De Laurentiis M, De Placido S, Orditura M, Cinieri S, Riccardi F, et al. Adjuvant zoledronic acid and letrozole plus ovarian function suppression in premenopausal breast cancer: HOBOE phase 3 randomised trial. Eur J Cancer. 2019;1990(118):178–86.
51. Kim HA, Lee JW, Nam SJ, Park BW, Im SA, Lee ES, et al. Adding ovarian suppression to tamoxifen for premenopausal breast cancer: a randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2020;38(5):434–43.
52. Tevaarwerk AJ, Wang M, Zhao F, Fetting JH, Cella D, Wagner LI, et al. Phase III comparison of tamoxifen versus tamoxifen plus ovarian function suppression in premenopausal women with node-negative, hormone receptor-positive breast cancer (E-3193, INT-0142): a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 2014;32(35):3948–58.
53. Baek SY, Noh WC, Ahn SH, Kim HA, Ryu JM, Kim SI, et al. Adding ovarian suppression to tamoxifen for premenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer after chemotherapy: an 8-year follow-up of the ASTRRA trial. J Clin Oncol. 2023;41(31):4864–71.
54. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Aromatase inhibitors versus tamoxifen in premenopausal women with oestrogen receptor-positive early-stage breast cancer treated with ovarian suppression: a patient-level meta-analysis of 7030 women from four randomised trials. Lancet Oncol. 2022;23(3):382–92.
55. Pagani O, Francis PA, Fleming GF, Walley BA, Viale G, Colleoni M, et al. Absolute improvements in freedom from distant recurrence to tailor adjuvant endocrine therapies for premenopausal women: results from TEXT and SOFT. J Clin Oncol. 2020;38(12):1293–303.
56. Lambertini M, Blondeaux E, Perrone F, Del Mastro L. Improving adjuvant endocrine treatment tailoring in premenopausal women with hormone receptor–positive breast cancer. J Clin Oncol. 2020;38(12):1258–67.
57. Regan MM, Francis PA, Pagani O, Fleming GF, Walley BA, Viale G, et al. Absolute benefit of adjuvant endocrine therapies for premenopausal women with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative early breast cancer: TEXT and SOFT trials. J Clin Oncol. 2016;34(19):2221–31.
58. Saha P, Regan MM, Pagani O, Francis PA, Walley BA, Ribi K, et al. Treatment efficacy, adherence, and quality of life among women younger than 35 years in the International Breast Cancer Study Group TEXT and SOFT Adjuvant endocrine therapy trials. J Clin Oncol. 2017;35(27):3113–22.
59. Jacobs F, Gaudio M, Benvenuti C, De Sanctis R, Santoro A, Zambelli A. Controversies and opportunities in the clinical daily use of the 21-gene assay for prognostication and prediction of chemotherapy benefit in HR+/HER2- early breast cancer. Cancers. 2022;15(1):148.
60. Andre F, Ismaila N, Allison KH, Barlow WE, Collyar DE, Damodaran S, et al. Biomarkers for adjuvant endocrine and chemotherapy in early-stage breast cancer: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2022;40(16):1816–37.
61. Villarreal-Garza C, Ferrigno AS, De la Garza-Ramos C, Barragan-Carrillo R, Lambertini M, Azim HA. Clinical utility of genomic signatures in young breast cancer patients: a systematic review. NPJ Breast Cancer. 2020;6:46.
62. Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, Pritchard KI, Albain KS, Hayes DF, et al. Adjuvant chemotherapy guided by a 21-gene expression assay in breast cancer. N Engl J Med. 2018;379(2):111–21.
63. Kalinsky K, Barlow WE, Gralow JR, Meric-Bernstam F, Albain KS, Hayes DF, et al. 21-Gene assay to inform chemotherapy benefit in node-positive breast cancer. N Engl J Med. 2021;385(25):2336–47.
64. Harbeck N, Gluz O, Christgen M, Graeser M, Hilpert F, Krauss K, et al. ADAPTcycle: Adjuvant dynamic marker-adjusted personalized therapy (ADAPT) comparing endocrine therapy plus ribociclib versus chemotherapy in intermediate-risk HR+/HER2- early breast cancer (EBC). J Clin Oncol. 2020;38(15_suppl):TPS601–TPS601.
65. Gluz O, Nitz UA, Christgen M, Kuemmel S, Braun M, Thill M, et al. LBA14 Impact of age, recurrence score (RS) and ovarian function suppression (OFS) on endocrine response to short preoperative endocrine therapy (ET): analysis of ADAPT and ADAPTcycle trials. Ann Oncol. 2022;1(33):S1382–3.
66. Nitz UA, Gluz O, Kümmel S, Christgen M, Braun M, Aktas B, et al. Endocrine therapy response and 21-gene expression assay for therapy guidance in HR+/HER2– early breast cancer. J Clin Oncol. 2022;40(23):2557–67.
67. Bernhard J, Luo W, Ribi K, Colleoni M, Burstein HJ, Tondini C, et al. Patient-reported outcomes with adjuvant exemestane versus tamoxifen in premenopausal women with early breast cancer undergoing ovarian suppression (TEXT and SOFT): a combined analysis of two phase 3 randomised trials. Lancet Oncol. 2015;16(7):848–58.
68. Lambertini M, Arecco L, Woodard TL, Messelt A, Rojas KE. Advances in the management of menopausal symptoms, fertility preservation, and bone health for women with breast cancer on endocrine therapy. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2023;43: e390442.
69. Leon-Ferre RA, Majithia N, Loprinzi CL. Management of hot flashes in women with breast cancer receiving ovarian function suppression. Cancer Treat Rev. 2017;52:82–90.
70. Freedman RR. Hot flashes: behavioral treatments, mechanisms, and relation to sleep. Am J Med. 2005;118(12):124–30.
71. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, Redmond CK, Kavanah M, Cronin WM, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. JNCI J Natl Cancer Inst. 1998;90(18):1371–88.
72. Bordeleau L, Pritchard KI, Loprinzi CL, Ennis M, Jugovic O, Warr D, et al. Multicenter, randomized, cross-over clinical trial of venlafaxine versus gabapentin for the management of hot flashes in breast cancer survivors. J Clin Oncol. 2010;28(35):5147–52.
73. Freeman EW. Efficacy of escitalopram for hot flashes in healthy menopausal women: a randomized controlled trial. JAMA. 2011;305(3):267.
74. Stearns V, Beebe KL, Iyengar M, Dube E. Paroxetine controlled release in the treatment of menopausal hot flashes: a randomized controlled trial. JAMA. 2003;289(21):2827.
75. Gordon PR, Kerwin JP, Boesen KG, Senf J. Sertraline to treat hot flashes: a randomized controlled, double-blind, crossover trial in a general population. Menopause. 2006;13(4):568–75.
76. Stearns V, Johnson MD, Rae JM, Morocho A, Novielli A, Bhargava P, et al. Active tamoxifen metabolite plasma concentrations after coadministration of tamoxifen and the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine. J Natl Cancer Inst. 2003;95(23):1758–64.
77. Lee A. Fezolinetant: first approval. Drugs. 2023;83(12):1137–41.
78. Franzoi MA, Agostinetto E, Perachino M, Del Mastro L, de Azambuja E, Vaz-Luis I, et al. Evidence-based approaches for the management of side-effects of adjuvant endocrine therapy in patients with breast cancer. Lancet Oncol. 2021;22(7):e303–13.
79. Mols F, Husson O, Roukema JA, van de Poll-Franse LV. Depressive symptoms are a risk factor for all-cause mortality: results from a prospective population-based study among 3,080 cancer survivors from the PROFILES registry. J Cancer Surviv Res Pract. 2013;7(3):484–92.
80. Charles C, Bardet A, Larive A, Gorwood P, Ramoz N, Thomas E, et al. Characterization of depressive symptoms trajectories after breast cancer diagnosis in women in France. JAMA Netw Open. 2022;5(4): e225118.
81. Jiang J, Xu J, Cai L, Man L, Niu L, Hu J, et al. Major depressive symptoms in breast cancer patients with ovarian function suppression: a cross-sectional study comparing ovarian ablation and gonadotropin-releasing hormone agonists. BMC Psychiatry. 2021;21(1):624.
82. Mitchell AJ, Ferguson DW, Gill J, Paul J, Symonds P. Depression and anxiety in long-term cancer survivors compared with spouses and healthy controls: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2013;14(8):721–32.
83. Yi H, Nam S, Kim S, Lee J, Lee S, Bae S, et al. Abstract P1–11–01: depression and anxiety after adjuvant ovarian function suppression in premenopausal breast cancer patients. Cancer Res. 2016;76(4_Supplement):P1-11–01.
84. Lan B, Jiang SY, Li T, Ma F. The effect of ovarian function suppression on the psychological status of breast cancer patients under 35 years old in China. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2020;42(7):586–9.
85. Williams S, Dale J. The effectiveness of treatment for depression/depressive symptoms in adults with cancer: a systematic review. Br J Cancer. 2006;94(3):372–90.
86. Stark DP, House A. Anxiety in cancer patients. Br J Cancer. 2000;83(10):1261–7.
87. Bender CM, Sereika SM, Brufsky AM, Ryan CM, Vogel VG, Rastogi P, et al. Memory impairments with adjuvant anastrozole versus tamoxifen in women with early-stage breast cancer. Menopause N Y N. 2007;14(6):995–8.
88. Janelsins MC, Heckler CE, Peppone LJ, Kamen C, Mustian KM, Mohile SG, et al. Cognitive complaints in survivors of breast cancer after chemotherapy compared with age-matched controls: an analysis from a nationwide, multicenter, prospective longitudinal study. J Clin Oncol. 2017;35(5):506–14.
89. Garcia-Segura LM. Aromatase in the brain: not just for reproduction anymore. J Neuroendocrinol. 2008;20(6):705–12.
90. Boele FW, Schilder CMT, de Roode ML, Deijen JB, Schagen SB. Cognitive functioning during long-term tamoxifen treatment in postmenopausal women with breast cancer. Menopause N Y N. 2015;22(1):17–25.
91. Phillips KA, Regan MM, Ribi K, Francis PA, Puglisi F, Bellet M, et al. Adjuvant ovarian function suppression and cognitive function in women with breast cancer. Br J Cancer. 2016;114(9):956–64.
92. Wagner LI, Gray RJ, Sparano JA, Whelan TJ, Garcia SF, Yanez B, et al. Patient-reported cognitive impairment among women with early breast cancer randomly assigned to endocrine therapy alone versus chemoendocrine therapy: results from TAILORx. J Clin Oncol. 2020;38(17):1875–86.
93. Shapiro CL, Manola J, Leboff M. Ovarian failure after adjuvant chemotherapy is associated with rapid bone loss in women with early-stage breast cancer. J Clin Oncol. 2001;19(14):3306–11.
94. McCloskey E. Effects of third-generation aromatase inhibitors on bone. Eur J Cancer. 2006;42(8):1044–51.
95. Saad F, Adachi JD, Brown JP, Canning LA, Gelmon KA, Josse RG, et al. Cancer treatment-induced bone loss in breast and prostate cancer. J Clin Oncol. 2008;26(33):5465–76.
96. Body JJ, Bergmann P, Boonen S, Boutsen Y, Devogelaer JP, Goemaere S, Reginster JY, Rozenberg S, Kaufman JM. Management of cancer treatment-induced bone loss in early breast and prostate cancer – a consensus paper of the Belgian Bone Club. Osteoporos Int. 2007;18(11):1439–50.
97. Shapiro CL, Van Poznak C, Lacchetti C, Kirshner J, Eastell R, Gagel R, et al. Management of osteoporosis in survivors of adult cancers with nonmetastatic disease: ASCO Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2019;37(31):2916–46.
98. Coleman R, Hadji P, Body JJ, Santini D, Chow E, Terpos E, et al. Bone health in cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2020;31(12):1650–63.
99. Gnant M, Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth G, Kainberger F, Kässmann H, Piswanger-Sölkner JC, et al. Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with early-stage breast cancer: 5-year follow-up of the ABCSG-12 bone-mineral density substudy. Lancet Oncol. 2008;9(9):840–9.
100. Nuzzo F, Gallo C, Lastoria S, Di Maio M, Piccirillo MC, Gravina A, et al. Bone effect of adjuvant tamoxifen, letrozole or letrozole plus zoledronic acid in early-stage breast cancer: the randomized phase 3 HOBOE study. Ann Oncol. 2012;23(8):2027–33.
101. Wilson C, Bell R, Hinsley S, Marshall H, Brown J, Cameron D, et al. Adjuvant zoledronic acid reduces fractures in breast cancer patients; an AZURE (BIG 01/04) study. Eur J Cancer. 2018;1990(94):70–8.
102. Gravina A, De Laurentiis M, et al. The HOBOE multicenter randomized phase 3 trial in premenopausal patients with hormone-receptor positive early breast cancer comparing triptorelin plus either tamoxifen or letrozole or zoledronic acid + letrozole—8yr efficacy analysis. Abstract Book of the 24th National Congress of Italian Association of Medical Oncology (AIOM). Tumori J. 108(4_suppl):1–194.
103. Bober SL, Kingsberg SA, Faubion SS. Sexual function after cancer: paying the price of survivorship. Climacteric. 2019;22(6):558–64.
104. Advani P, Brewster AM, Baum GP, Schover LR. A pilot randomized trial to prevent sexual dysfunction in postmenopausal breast cancer survivors starting adjuvant aromatase inhibitor therapy. J Cancer Surviv Res Pract. 2017;11(4):477–85.
105. Loprinzi CL, Abu-Ghazaleh S, Sloan JA, vanHaelst-Pisani C, Hammer AM, Rowland KM, et al. Phase III randomized double-blind study to evaluate the efficacy of a polycarbophil-based vaginal moisturizer in women with breast cancer. J Clin Oncol. 1997;15(3):969–73.
106. Pagano T, De Rosa P, Vallone R, Schettini F, Arpino G, Giuliano M, et al. Fractional microablative CO2 laser in breast cancer survivors affected by iatrogenic vulvovaginal atrophy after failure of nonestrogenic local treatments: a retrospective study. Menopause. 2018;25(6):657–62.
107. Hummel SB, van Lankveld JJDM, Oldenburg HSA, Hahn DEE, Kieffer JM, Gerritsma MA, et al. Efficacy of internet-based cognitive behavioral therapy in improving sexual functioning of breast cancer survivors: results of a randomized controlled trial. J Clin Oncol. 2017;35(12):1328–40.
108. Bober SL, Fine E, Recklitis CJ. Sexual health and rehabilitation after ovarian suppression treatment (SHARE-OS): a clinical intervention for young breast cancer survivors. J Cancer Surviv. 2020;14(1):26–30.
109. Neuhouser ML, Aragaki AK, Prentice RL, Manson JE, Chlebowski R, Carty CL, et al. Overweight, obesity, and postmenopausal invasive breast cancer risk: a secondary analysis of the women’s health initiative randomized clinical trials. JAMA Oncol. 2015;1(5):611–21.
110. Soldato D, Blondeaux E, Bruzzone M, Mura S, De Laurentiis M, Turletti A, et al. Dissecting the prognostic role of baseline body mass index (BMI) in early breast cancer (BC): individual patient-level analysis from five mammella interGruppo (MIG) and gruppo italiano mammella (GIM) randomized clinical trials (RCTs). J Clin Oncol. 2023;41(16_suppl):12067–12067.
111. Vernaci G, Dieci MV, Manfrin S, Mantiero M, Falci C, Faggioni G, et al. BMI is an independent prognostic factor for late outcome in patients diagnosed with early breast cancer: a landmark survival analysis. The Breast. 2019;47:77–84.
112. Westbury S, Oyebode O, van Rens T, Barber TM. Obesity stigma: causes, consequences, and potential solutions. Curr Obes Rep. 2023;12(1):10–23
113. Powell-Wiley TM, Poirier P, Burke LE, Després JP, Gordon-Larsen P, Lavie CJ, et al. Obesity and cardiovascular disease: a scientific statement from the American heart association. Circulation. 2021;143(21):e984–1010.
114. McTiernan A. Weight, physical activity and breast cancer survival. Proc Nutr Soc. 2018;77(4):403–11.
115. Demark-Wahnefried W, Campbell KL, Hayes SC. Weight management and its role in breast cancer rehabilitation. Cancer. 2012;118(8 Suppl):2277–87.
116. Sinicrope FA, Dannenberg AJ. Obesity and breast cancer prognosis: weight of the evidence. J Clin Oncol. 2011;29(1):4–7.
117. Bellet M, Gray KP, Francis PA, Láng I, Ciruelos E, Lluch A, et al. Twelve-month estrogen levels in premenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer receiving adjuvant triptorelin plus exemestane or tamoxifen in the Suppression of Ovarian Function Trial (SOFT): the SOFT-EST Substudy. J Clin Oncol. 2016;34(14):1584–93.
118. Pfeiler G, Königsberg R, Fesl C, Mlineritsch B, Stoeger H, Singer CF, et al. Impact of body mass index on the efficacy of endocrine therapy in premenopausal patients with breast cancer: an analysis of the prospective ABCSG-12 trial. J Clin Oncol. 2011;29(19):2653–9.
119. Fansa S, Ghusn W, Tama E, Nicolalde B, Anazco D, D’Andre S, et al. FRI077 Efficacy of anti-obesity medications among breast cancer survivors taking aromatase inhibitors. J Endocr Soc. 2023;7(Supplement_1):bvad114.087.
120. Harvie M, Pegington M, McMullan D, Bundred N, Livingstone K, Campbell A, et al. The effectiveness of home versus community-based weight control programmes initiated soon after breast cancer diagnosis: a randomised controlled trial. Br J Cancer. 2019;121(6):443–54.
Купить номер с этой статьей в pdf
