Железодефицит (ДЖ) является одной из наиболее актуальных на сегодняшний день проблем здравоохранения в связи со своей высокой распространенностью и частотой негативных последствий для здоровья человека [1]. Так, железодефицит служит не только основным этиологическим фактором анемии, но и лежит в основе большого количества разнообразных симптомов, которые нередко становятся причиной диагностических ошибок и рассматриваются как проявления других заболеваний [1].
Железодефицитная анемия (ЖДА) считается самостоятельной нозологической формой, а латентный дефицит железа (ЛДЖ) относится к функциональным нарушениям обмена железа, предшествующим ее развитию [1]. По данным экспертов Всемирной организации здравоохранения, дефицит железа занимает первое место среди 38 наиболее распространенных заболеваний человека, и от ДЖ страдает примерно каждый третий житель планеты [2]. ЖДА составляют 80% от всех анемий у взрослых [3, 4].
В последнее время все активнее исследуется вопрос о взаимосвязи дефицита железа и наличия инфекции Helicobacter pylori (HP) [1, 5-8]. Зависимость между инфекцией H. pylori (НР) и ЖДА была продемонстрирована рядом крупных эпидемиологических исследований, которые, в частности, выявили, что при наличии HP риск развития анемии увеличивается в 1,19, а риск анемии средней и тяжелой степени – в 1,39 раз [7]. Таким образом, сегодня уже не вызывает сомнений, что анемия является осложнением НР инфекции, и эрадикация возбудителя приводит к улучшению течения ЖДА и большей восприимчивости к терапии препаратами железа [1, 5, 6]. Результаты многочисленных исследовании позволили экспертам включить в Маастрихтский V/Флорентийский консенсус, соответствующее положение: «Существует доказательство связи Н. pylori и необъяснимой железодефицитной анемии, тромбоцитопенической пурпуры и дефицита витамина В12. При этих заболеваниях следует искать Н. pylori и проводить его эрадикацию» [8].
Железо – незаменимый биометалл для человека, играющий ключевую роль в функционировании клеток многих систем организма. Железо принимает участие в окислительно-восстановительных процессах, реакциях свободнорадикального окисления, росте и старении тканей, механизмах общей и тканевой резистентности, кроветворении, снабжении органов и тканей кислородом, активации и ингибировании ряда ферментов [9]. Дефицит железа закономерно отражается на умственной, физической, неврологической, терморегулятивной функциях; нарушаются поведение и способность к обучению; снижаются толерантность к физическим нагрузкам и познавательные способности [10, 11].
Железодефицит – состояние полиэтиологическое, связанное с нарушением поступления железа, его усвоения или повышенных потерь [3]. У женщин, например, основными причинами развития ЖДА служат обильные менструальные кровотечения, беременность, роды и лактация. Для женщин в постменопаузе и у мужчин ведущей причиной железодефицита является кровопотеря из желудочно-кишечного тракта. Дефицит железа может развиться и без кровопотери, например, при растительной диете, вследствие резекции желудка или кишечника, или в результате нарушения всасывания железа у лиц с воспалительными заболеваниями кишечника [3, 4].
Железодефицит является не только основным этиологическим фактором анемии, но и приводит у пациента к развитию большого количества разнообразных симптомов [12]:
Наряду с недостаточностью железа в продуктах питания, нарушением всасывания железа и хронической кровопотерей, важная роль в развитии ДЖ отводится нарушениям метаболизма железа при хроническом воспалении [1]. Большое значение в патогенезе такого «функционального» ДЖ имеет гепсидин [13]. Гепсидин — 25-аминокислотный пептид, синтезируемый в печени и определяемый в плазме крови и моче, участвует и в метаболизме железа, и в антибактериальной защите. Увеличение синтеза гепсидина в печени под влиянием провоспалительных цитокинов при хронических заболеваниях приводит к снижению абсорбции железа в кишечнике и блокированию его высвобождения из макрофагов (вследствие блокады гепсидином функции ферропортина) [14, 15]. В таком случае развивается не истинный или абсолютный дефицит железа, а функциональный или перераспределительный, характеризующийся сочетанием пониженного содержания железа в плазме крови и повышенного его уровня в клетках ретикулоэндотелиальной системы [1, 5].
Хеликобактерная инфекция сегодня отличается очень высокой распространенностью: согласно данным последних лет она диагностируется у 65-92% взрослых [16]. Частота формирования хронического хеликобактерного гастрита обусловливает и частоту развития других заболеваний, ассоциированных с H. pylori, как желудочных (например, рак желудка), так и внежелудочных (кардиоваскулярной и неврологической патологии, кожных болезней, рака легкого, MALT-лимфомы, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры и железодефицитной анемии) [16, 17]. Обзор (NHANES) показал, что с инфекцией H. pylori могут быть связаны 32,3% случаев железодефицитной анемии и 13,6% железодефицита [18]. Крупномасштабные исследования, включившие более 1800 и более 7000 пациентов, показали, что в группе пациентов с инфекцией НР отмечалось снижение уровня ферритина в 17% и в 13,9% случаев, соответственно [19, 20]. Еще одно исследование, включившее около 3000 человек, продемонстрировало, что у мужчин и женщин с инфекцией H. pylori после менопаузы, отмечались более низкие средние уровни ферритина сыворотки, чем у больных, неинфицированных НР [21].
Современная концепция патогенеза анемии у больных с НР инфекцией включает сочетание 5 возможных механизмов [12]:
Закономерно, что железодефицитная анемия неуточненного генеза, согласно российским и международным клиническим руководствам по хеликобактерной инфекции, требует проведения диагностического поиска для выявления H. pylori и его эрадикации [16, 32, 33]. По имеющимся данным, результаты такого подхода улучшают гематологические показатели и способствуют повышению эффективности последующей ферротерапии [34-36].
Развитию ЖДА предшествует период латентного железодефицита, характеризующегося низкими показателями сывороточного железа и ферритина на фоне нормального уровня гемоглобина [1].
Диагностика ЛДЖ представляет определенные трудности при наличии фактора воспаления [1]. Уровень ферритина действительно прямо пропорционален количеству железа в макрофагах и гепатоцитах, но только при отсутствии инфекции или воспалительного процесса. При воспалении у пациентов уровень ферритина может быть нормальным или даже повышенным в связи с повышением запасов железа в ретикуло-эндотелиальной системе, а также в связи с тем, что ферритин является провоспалительным цитокином, и его экспрессия индуцируется воспалением. [37].
Уровень сывороточного железа также не позволяет точно дифференцировать ЖДА и анемию хронического воспаления. Истинный дефицит железа наблюдается у пациентов, страдающих заболеваниями, приводящими к хронической кровопотере (онкологическими, воспалительными заболеваниями ЖКТ и т.д), и при назначении препаратов железа таким пациентам наблюдается быстрое его потребление эритроидными клетками-предшественниками, активация эритропоэза и компенсация анемии. В то же время при функциональном дефиците железа такое лечение не даст видимого результата [1].
Поскольку уровень ферритина не является стабильным показателем запасов железа у пациентов с воспалительными процессами, в рекомендациях ВОЗ критическими значениями уровня для ферритина при диагностике ЛДЖ определены 15 мкг/мл у здоровых людей и 70 мкг/мл при наличии инфекционных и воспалительных заболеваний [1, 38].
В наши дни активно продолжаются исследования, устанавливающие связь между ЛДЖ и H. pylori и изучающие основные этиопатогенетические варианты развития дефицита железа у больных с данной инфекцией.
В работе Е.В. Ших и соавт. [1] была проанализирована частота латентного железодефицита у 606 больных с инфекцией НР. Латентный дефицит железа, который диагностировался при снижении насыщения трансферрина железом (НТЖ) менее 17%, и/или снижении уровня ферритина менее 70 мкг/л, при отсутствии анемии, был обнаружен у 66 (10,9%) пациентов [1].
При том, что сывороточное железо и НТЖ у всех 66 больных соответствовали критериям ЛДЖ, другие показатели продемонстрировали интересное расхождение. Так, средний объем эритроцитов (MCV) и содержание гемоглобина в эритроците (MCH) у 62,1% больных оставался в пределах нормы, а у 37,9% пациентов снижались, что свидетельствовало о развивающемся дефиците железа в эритроцитах. Уровень ферритина у 66,7% не превышал 70 мкг/л, у 19,7% пациентов он был ниже 15 мкг/л, и у 33,3% был выше 70 мкг/л и достигал 254,2 мкг/л. Такой же значительный разброс среди больных с ЛЖД наблюдался и по уровню гепсидина крови: у 45,5% больных значения гепсидина в крови не превышали 26 нг/мл, а у 54,5% он был повышен, максимально до 91,1 нг/мл [1].
Такие результаты позволили исследователям распределить больных с ЛЖД на три подгруппы, соответствующие различным патогенетическим механизмам развития железодефицита [1]:
Хронический хеликобактерный гастрит служит фоном для развития многочисленных заболеваний, ассоциированных с Н. pylori [16]. Поэтому, согласно действующим клиническим рекомендациям, эрадикационная терапия инфекции H. pylori показана при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, MALT-лимфоме желудка, пациентам перед или после эндоскопической резекции желудка, при гастропатиях, индуцированных приемом НПВС, при функциональной диспепсии, аутоиммунной тромбоцитопении и железодефицитной анемии [16].
Терапией первой линии для эрадикации H. pylori служит стандартная тройная терапия, включающая ингибитор протонной помпы (ИПП), кларитромицин и амоксициллин. В качестве альтернативы может быть выбрана классическая четырехкомпонентная терапия на основе висмута трикалия дицитрата в сочетании с ИПП, тетрациклином и метронидазолом. Еще один альтернативный вариант эрадикационной терапии первой линии: квадротерапия без препарата висмута, которая включает ИПП, амоксициллин, кларитромицин и метронидазол [16].
При наличии железодефицитного состояния целесообразно назначение и препаратов железа, например, Сорбифер Дурулес [1]. Сорбифер Дурулес (фармацевтическая компания «ЭГИС», Венгрия) – комбинированный препарат, обеспечивающий стимуляцию синтеза гемоглобина и повышающий продукцию эритроцитов костным мозгом. Сорбифер Дурулес содержит 320 мг железа сульфата безводного (что эквивалентно 100 мг двухвалентного железа) и 60 мг аскорбиновой кислоты [9, 39]. Входящий в состав препарата сульфат железа обладает высоким коэффициентом всасывания в ЖКТ и практически не образует малодоступных сложных соединений. Наличие аскорбиновой кислоты значительно улучшает всасывание и усвоение железа. Сульфат железа и аскорбиновая кислота в препарате Сорбифер Дурулес окружены трехразмерным пластиковым матриксом, имеющим поры. Этот матрикс под воздействием влажности постепенно становится проницаемым для соединения железа, и в течение 6 часов постепенно его высвобождает. После полного высвобождения опустевший носитель разрушается и элиминируется из кишечника. Пролонгированное высвобождение ионов двухвалентного железа из таблеток препятствует нежелательному повышению уровня ионов железа в ЖКТ и их раздражающему действию на слизистую оболочку [9, 39].
Возможности применения Сорбифер Дурулес при ДЖ на фоне HP инфекции были изучены в той же работе Е.В. Ших и соавт. [1]. Пациентам проводили эрадикацию НР в течение 14 дней с помощью схемы квадротерапии с висмутом. Для лечения железодефицита использовали Сорбифер Дурулес – по 1 таблетке в день в течение 1 месяца.
При проведении антихеликобактерной терапии + Сорбифер Дурулес дефицит железа был купирован у 88% больных [1]. В то же время, у пациентов, получавших только антихеликобактерную терапию, дефицит железа отсутствовал в 60% случаев, а при терапии только Сорбифер Дурулес терапия была эффективна у 57% [1].
Эрадикации НР была эффективна у 71% пациентов, а у 29% при повторном исследовании на НР тесты были положительными. Интересно, что у большинства пациентов с неэффективной эрадикацией HP отмечалась и низкая эффективность терапии дефицита железа [1]. Более детальный анализ показал, что отсутствие успеха в эрадикации HP уменьшало успех терапии железодефицита у пациентов с ДЖ хронического воспаления и ДЖ «комбинированного» типа. У больных с истинным дефицитом железа терапия препаратами железа была эффективна в 100% случаев. Таким образом, наиболее вероятной причиной сохранения дефицита железа было неэффективное лечение воспаления, обусловленного НР, и сохранение отрицательного влияния гепсидина на метаболизм железа [1].
Инфекция Helicobacter pylori является одним из факторов риска развития латентного железодефицита. Наличие инфекции HP значительно увеличивает риск снижения цветовых показателей крови, критического уменьшения уровня ферритина, и развития железодефицитной анемии. В наши дни ЖДА является показанием для назначения эрадикационной терапии. Эрадикация Helicobacter pylori с помощью классических схем помогает нормализовать показатели железа крови у 60% больных. Назначение препаратов железа помогает повысить эффективность терапии: так, Сорбифер Дурулес в сочетании с эрадикационной терапией позволяет купировать железодефицит у 88% пациентов.
Литература