Вторая супруга Василия III, княгиня Глинская, оказалась в Москве в 1508-м в результате бегства всей её семьи из Литвы из-за неудавшегося переворота. В 1526 году Василий связал себя узами брака с литовской красавицей, которая вскоре подарила ему наследников: Иоанна Васильевича — будущего грозного царя и Юрия. Брак с Василием III не продлился долго. В 1533-м князь скончался, а супруге пришлось самостоятельно отстаивать власть, чтобы сохранить жизнь себе и сыновьям.
После преждевременного ухода мужа Елена по сути совершила переворот, лишив полномочий Опекунский совет, который должен был управлять страной до того момента, пока её старшему сыну не исполнится 15 лет. Любой из её приближённых, считавших, что княгине негоже править страной, оказывался по её приказу в заточении. Великая княгиня Елена, таким образом, сумела удержать власть, превратившись в полноправную правительницу.
Между тем будущее княгини было достаточно туманным. Кроме проблем с внутренними недоброжелателями, женщина оказалась перед сложнейшей дилеммой. Ей было необходимо привлечь союзников, помощь которых была нужна, чтобы противостоять Литве, Крымскому ханству — соседям, желавшим воспользоваться слабостью власти.
Спустя всего лишь год после кончины князя Василия III Польша и Литва объявили войну, продолжавшуюся несколько лет. Лишь в 1537-м Елене удалось восстановить мир путём заключения договора с Сигизмундом I. Примерно в это же время княгиня подписала мирный договор с Ливонией, нашла способ упрочить отношения с Молдавией, Швецией, с Астраханским и Ногайским ханствами.
Внутри государства были проведены административная и денежная реформы. Глинская создала единую валюту, учредила Монетный двор, чеканивший монеты «всея Руси» в Новгороде, в Москве и Пскове. Как указывает в своём труде «Причины, предпосылки денежной реформы Глинской», историк Васильчикова А.В., до 1533 г. по Руси прокатилась волна казней фальшивомонетчиков. Помимо этого, реформа была направлена на борьбу с князьями, чеканившими деньги с пониженным содержанием серебра. Из обращения были выведены легковесные, низкокачественные деньги, на смену которым пришли серебряный рубль, полушки, полтины, гривны, алтын.
Основное достижение административной реформы — частичная передача власти старостам. Они хорошо следили за порядком. На дорогах в это время стало меньше разбойников, поэтому купеческий люд из Европы стал на Руси частым гостем.
В первой половине 1538 года Елена погибла в результате отравления ртутью. Её тело было предано земле на территории Вознесенского монастыря. Полемика, касающаяся причин отравления, не стихает до сих пор. После её кончины бояре Шуйские лишили власти сторонников княгини и при малолетнем царе Иване IV и осуществляли правление как регенты.
