Вылечить неизлечимое: открытия в области рецепторов дают медицине мощное оружие

Нобелевской премией 2021 года в номинации «Физиология и медицина» было отмечено открытие рецепторов к температуре и прикосновению. Почему это важно, каким образом это открытие позволит нам жить дольше и быть здоровее?

Рассказывает гость программы «Вопрос науки» — доктор биологических наук, директор Федерального центра мозга и нейротехнологий Федерального медико-биологического агентства РФ, профессор РАН Всеволод Белоусов. 

Раньше, когда еще не было клеточной биологии, рецептором в физиологии назывались сами клетки-рецепторы. То есть наши колбочки-палочки — это зрительные рецепторы, тактильные нейроны — это тактильные рецепторы. Но потом, когда человеческое знание о природе ушло на молекулярный уровень, рецепторами стали называть определенные белки.

Известно, что у нас белки отвечают за разные функции. Те белки, которые воспринимают сигналы на уровне клетки, улавливают воздействия, называются белками-рецепторами. Это очень маленькие молекулы — такие белки-антенны на поверхности клетки, на ее мембране.

В клеточной биологии мало кто работает напрямую с белками. Проще всего доставить в клетку не сам белок, а кусочек ДНК, который что-то кодирует, и клетка сама сделает этот белок. То есть мы сообщаем клетке информацию, а она эту информацию превращает в какой-то белок благодаря своим собственным клеточным механизмам.

Существует так называемая библиотека ДНК, она кодирует все-все белки человека. И есть у нас модельные клетки — клетки человека, которые растут в культуре. Мы можем заражать этой ДНК клетки — с помощью вирусов или просто доставлять их в клетки — и смотреть, не появились ли у нас клетки, которые вдруг стали чувствительными к теплу или к механическому воздействию.

Есть обратный способ. Мы можем взять клетки, которые исходно чувствительны к теплу. Современная наука умеет еще выключать какие-то гены, например, случайно. И мы можем случайно получать клетки, которые потеряли эту чувствительность. И дальше, анализируя, как бы читая буквы ДНК, мы понимаем, какой ген мы выключили. 

Это вообще удивительный факт, что у всех наших рецепторов есть вещества, которые их активируют. То есть, помимо температуры, холода, теплой-горячей температуры существуют определенные вещества, которые тоже приводят к тому, что этот рецептор активируется и передает сигнал. Именно поэтому, когда мы едим перец, вещество капсаицин активирует тепловые каналы и у нас появляется жжение. Задействованы те же самые ионные каналы, то есть открылась такая пора в мембране и потекли ионы через нее.

А есть, например, ментол — вещество, которое точно также активирует каналы, чувствительные к холоду. И поэтому, когда мы жуем жевательную резинку или какой-то еще продукт с ментолом, пьем горячий чай с ментолом, с мятой, у нас вообще два чувства одновременно — и тепла, оттого что мы пьем теплый чай, и холодок, оттого что ментол активирует наши холодовые рецепторы. 

Почему так происходит? На этот вопрос толком ответа нет. Можно только выдвигать гипотезы. О том, что каким-то животным, например, очень хочется съесть этот перец, а растение развивает механизм, чтобы защитить до определенной стадии свой плод от того, что его кто-то съедает. 

Эти рецепторы есть у очень большого количества животных, и не только у человека. Они есть у птиц, у змей, фактически у всех животных, но эволюция каждый раз для того, чтобы сделать терморецептор, брала какой-то канал ионный из этого семейства и делала из него терморецептор. У одних он чувствителен к капсаицину, у других нечувствителен, это другое семейство. Например, у змей и у птиц, потому что птицы гораздо ближе к рептилиям, чем к млекопитающим. 

У некоторых змей, так называемых ямкоголовых змей, есть специальный орган — тепловизор: это такая маленькая ямка на носу змеи, которая представляет собой настоящий тепловизор, туда выходят сенсорные нейроны. То есть у змей фактически есть тепловое зрение, они используют его в сумерках для того, чтобы охотиться на какую-то теплокровную добычу, когда на зрение уже сложно опираться. Причем интересный факт заключается в том, что у змей эти нейроны проецируются также в зрительные бугры. И у них, судя по всему, есть наложение двух картинок: реальной — от зрения, глаз, и тепловой. Аналогичный механизм есть у летучих мышей, вампиров: у них на носу фактически тоже тепловизор. Это более близкие к нам ионные каналы, которые у нас тоже есть. Вообще, эта история общая для животного мира. Просто некоторые, как мы, воспринимают это скорее как дополнительную информацию, а некоторые воспринимают это прямо как зрение.

Рене Декарт представлял себе тепловую чувствительность буквально: он считал, что есть какая-то струна, которая натянута между, например, ногой и мозгом. Он действительно считал, что вот по этому пути передается сигнал в мозг от руки или от ноги, которая чувствует. Теперь известно, что за это отвечают трансмембранные белки, которые сидят в мембране.

TRP-рецепторы температуры чувствуют нагревание: открывается такая дырочка в мембране, через которую начинают идти ионы, то есть фактически возникает электрический ток. Температурные каналы ответственны за чувствование обжигающей боли, но также они опосредуют боль, которая возникает при воспалении и нейропатических эффектах, когда у нас что-то не то происходит с клетками. За это отвечают все те же каналы.

Эволюция предусмотрела все варианты нашего поведения в ответ на внешние стимулы. Рецепторы — это именно такая функция, нужная для того, чтобы чувствовать экстремальные воздействия, которых нам надо избегать, и какие-то наоборот комфортные воздействия, связанные с чем угодно приятным. То же самое рецепторы прикосновения. Это могут быть рецепторы, которые реагируют на очень тонкие, легкие прикосновения — например, паука или насекомого. И вот вдумайтесь: нам надо мгновенно отреагировать, чтобы поскорее сбросить эту тварь с себя. А ведь есть прикосновение суперлегкое, есть нажатие, которое может быть приятным, а есть реально очень сильный удар, и все это чувствуют наши рецепторы.  

У всех этих каналов есть еще химические агонисты1, как правило, приходящие из растительного мира, как капсаицин из перца и ментол из мяты. В медицине очень важны антагонисты наших ионных каналов, которые умеют наоборот их инактивировать. Потенциально это очень хорошие анестетики при некоторых видах боли: нейропатических, висцеральных и др.

Так работают и некоторые токсины. В Институте биоорганической химии есть целое направление — молекулярная токсинология, которая как раз занимается тем, что на разные рецепторы ищет как агонистов, так и антагонистов, то есть вещества, которые их блокируют — для того, чтобы какие-то процессы корректировать. Сейчас есть много работ, которые заняты выяснением молекулярной структуры. Например, криоэлектронной микроскопией получают молекулярную структуру этого белка, чтобы к нему уже компьютерными методами подобрать лекарство.

То же самое можно сказать про механочувствительные белки. У нас есть механочувствительность прикосновения, и при этом у нас есть еще важнейшее чувство — проприоцепция.

Мы закрываем глаза, но все равно видим свое тело. И мы видим его, потому что у нас есть эти самые механочувствительные рецепторы, фактически они чувствуют координаты тела. Мышцы, кожа и ее натяжение — все это активирует эти рецепторы. Мы постоянно чувствуем свое тело, это чувство называется чувство проприоцепции.

И фактически наше чувство равновесия, наша координация движений — все завязано на это. Даже с закрытыми глазами мы можем встать и куда-то дойти. И мы не падаем в темноте, когда не можем на зрение опираться. Если у пациента этого чувства проприоцепции нет, он не может без видимых сигналов управлять своим телом, он просто падает.

Сейчас мы разрабатываем технологию, которая называется термогенетика. Мы используем ровно эти же каналы, в основном термочувствительные, которые чувствуют нагрев, для того, чтобы управлять активностью различных органов и тканей. Мы начинали с нейронов, потому что у нас эти тепловые каналы расположены в сенсорных нейронах. Но если мы возьмем кусочки ДНК, которые кодируют эти рецепторы, и переставим их, например, в нейроны мозга, то мы можем управлять активностью этих нейронов с помощью какого-то способа доставки теплового излучения. 

Пока эксперименты проходят на мышах. Но это очень перспективная технология и для человека, потому что эти ионные каналы — человеческие. А значит, если мы внутри человека будем их переставлять, например, из сенсорных нейронов в мозг, или в сердце, или в поджелудочную железу, или в другие органы, то мы можем наделять их свойством термочувствительности, не боясь того, что иммунная система их распознает как чужеродный белок.

Мы делаем такую генетическую конструкцию: берем белок и пришиваем к нему некую ДНКовую метку, которая говорит ему, что надо экспрессировать этот белок в нейронах. Или берем другую метку — она называется промотор — и говорим: этот белок надо экспрессировать в сердце, в кардиомиоцитах, в клетках сердца. Или другой промотор берем и хотим его экспрессировать в поджелудочной железе, или в скелетных мышцах — в любых клетках, которыми нам нужно управлять. Большое преимущество заключается в том, что мы можем этим процессом управлять: в качестве источников излучения можем использовать инфракрасный лазер, можем сфокусированный ультразвук, можем сфокусированные СВЧ-микроволны. То есть, у нас еще и очень большой спектр воздействий, которыми мы можем что-то нагреть.

Так как мы — научно-клинический центр, Центр мозга и нейротехнологий, то фактически наша задача создавать эти нейротехнологии (и не только нейро-, на самом деле) для лечения различных заболеваний. На двух простых примерах попытаюсь объяснить, что имеется в виду.

Например, если у нас в перспективе есть какая-то не поддающаяся лечению эпилепсия, и мы знаем, что у нас есть какая-то структура в мозгу, где зарождается эпилептическая активность, либо где она проводится, мы можем попытаться помочь, задействуя термочувствительный рецептор.

Эпилепсия возникает, когда у нас какая-то зона мозга выходит из-под контроля и генерирует избыточную активность, и нам надо как-то эту активность подавить. Но, например, лекарства у нас туда не проходят: там гематоэнцефалический барьер. Резекции эта область трудно поддается, потому что там находятся очень функционально важные области и не хочется их там вырезать хирургически.

Технологии, над которыми мы работаем: берётся терапевтический аденоассоциированный вирус, который у нас кодирует этот кусочек ДНК, — мы его доставляем с помощью сфокусированного ультразвука, приоткрываем там гематоэнцефалический барьер и позволяем вирусу проникнуть в эти клетки — не в те, которые генерируют эту активность, а в так называемые тормозные нейроны, которые наоборот выполняют задачу подавления активности. И мы с помощью того же сфокусированного ультразвука, но уже в других режимах можем нагревать снаружи эту область, то есть, делать либо носимые, либо имплантированные ультразвуковые передатчики, которые будут фокусировать ультразвук ровно в этой точке. 

Когда я доставил туда мишень, теперь эти клетки кодируют этот белок, то есть, они теперь термочувствительные. И на них можно теплом воздействовать, активировать, например, тормозную сеть в этом месте, и она будет супрессировать (выключать) эпилептическую активность. Это первый пример.

А второй, который мы разрабатываем в Институте биоорганической химии, это неинвазивное управление сердечным ритмом. У нас есть определенный процент пациентов, у которых традиционный кардиостимулятор сопряжен с некоторыми осложнениями: из-за механического контакта электрода с тканью миокарда возникает раздражение, воспаление, иногда бактериальные инфекции генерализованные появляются. С помощью либо имплантированного ИК-датчика либо сфокусированного ультразвука мы можем попытаться задавать ритм сердца, не контактируя с этим сердцем механически. 

Полностью интервью с гостем программы «Вопрос науки» смотрите на канале «Наука» в выпуске «Рецепторы: тайны восприятия».