В легендарном фильме 90-х годов «Смерть прекрасна» с Мерил Стрип и Голди Хоун в главных ролях страх старения заставляет героинь подписать контракт с дьяволом и выпить зелье молодости, которое остановит старость и придаст им более молодой вид.
С момента выхода фильма были придуманы различные косметические способы, которые должны были бы позволить нам немного обмануть судьбу и попытаться уйти от нашего настоящего возраста.
Но природа оказалась сильнее, и время от времени мы встречаем мужчину или женщину, которые действительно выглядят моложе своих лет. Многие из них не могут объяснить, почему выглядят моложе своих друзей, а когда им за это делают комплименты, обычно отвечают, что у них лишь «хорошие гены».
Однако есть люди, которые выглядят старше своего реального возраста. Мы можем думать, что «они плохо стареют», и мы также можем винить их гены или трудности, которые они прошли в своей жизни.
В последние годы учёные разработали методы измерения, позволяющие получить более точную оценку нашего биологического возраста — фактической скорости старения организма по сравнению с нашим хронологическим возрастом. Исследования показывают, что действительно можно обнаружить значительные различия между нашим хронологическим возрастом и скоростью старения организма — в лучшую или худшую сторону.
Другие исследования показали, что существуют внешние факторы, влияющие на скорость старения, которые связаны не только с «хорошими или плохими генами» — но с факторами, которые мы можем контролировать. Учёные считают, что, если мы сумеем принять во внимание эти факторы, мы сможем замедлить темпы нашего старения и, возможно, даже изменить тенденцию — помочь клеткам нашего тела восстановиться и помолодеть.
Чтобы понять, что заставляет нас стареть или оставаться молодыми относительно нашего возраста, сначала важно понять, как вообще можно измерить скорость нашего старения. Первый метод измерения старости был обнаружен около 30 лет назад и связан с хвостами наших хромосом — областями, называемыми «теломеры».
Хромосомы — это 46 длинных молекул, которые находятся в ядрах наших клеток и несут всю наследственную информацию, полученную нами от родителей. В 1970-х годах доктор Элизабет Блэкберн в рамках своих постдокторских исследований в Йельском университете исследовала те же хромосомы в телах одноклеточных организмов и увидела интересную вещь.
В отличие от генов, разбросанных по большей части длины хромосомы, доктор Блэкберн обнаружила, что на конце хромосомы имеется длинная цепочка генетически бессмысленной последовательности, которая повторяется — этот конец называется «теломер». Позднее стало ясно, что эти повторы появляются на концах всех хромосом в организме всех видов. Только у более сложных видов, таких как люди, бессмысленные последовательности могут повторяться тысячи раз и образовывать очень длинные теломеры.
В другом исследовании, проведённом доктором Блэкберн в Университете Беркли в 1985 году, она вместе со своей аспиранткой Кэрол Грейдер определила, что в некоторых клетках даже есть фермент, способный ещё больше удлинять теломеры и добавлять копии бессмысленной последовательности. Они назвали этот фермент «теломераза». На этом этапе Блэкберн ещё не понимала, для чего нужен весь этот сложный механизм теломер и почему именно они становятся длиннее.
После завершения докторской диссертации Грейдер продолжила исследования в этой области, и в 1990 году ей удалось разгадать тайну, и тогда она осознала огромную важность этого механизма в нашем организме. Собрав клетки фибробластов (клетки соединительной ткани) у различных доноров-людей разного возраста и изучив длину их теломер, она также позволила клеткам продолжать размножаться в своих лабораторных чашах. Она и её коллеги были удивлены, обнаружив, что чем старше был донор клеток, тем короче были его теломеры. Более того, с каждым дополнительным делением клетки в лабораторной чаше, которое происходит и в нашем организме, теломеры укорачиваются ещё больше.
На основании этого доктор Грейдер пришла к выводу, что теломеры играют роль в защите генетической информации, распространяющейся по хромосоме. Каждый раз, когда клетка делится на две дочерние клетки и её хромосомы удваиваются, их теломеры укорачиваются вместо того, чтобы укорачивать важную наследственную информацию. Таким образом можно избежать повреждения генов, имеющих наследственное значение. В статье 1990 года доктор Грейдер объясняет, что это ещё не всё: если теломер становится слишком коротким, клетка больше не может реплицировать одну и ту же хромосому и обновляться, в этот момент клетка умирает.
В 2009 году профессор Блэкберн и профессор Грейдер вместе с третьим исследователем получили «Нобелевскую премию по физиологии и медицине» за эти открытия. В результате за последние двадцать лет скорость старения клеток и, следовательно, скорость нашего биологического старения измерялась путём изучения длины их теломер или, скорее, изучения того, что от них осталось. Чем короче теломеры, тем короче наша биологическая продолжительность жизни.
Однако в последнее десятилетие были обнаружены некоторые недостатки этого метода оценки биологического возраста человека, и был разработан более точный инструмент. Метод тоже связан с хромосомами, но с другими процессами, которые происходят в них с годами — изменениями, называемыми «эпигенетическими».
В последние десятилетия пришло понимание того, что с годами к хромосомам добавляется дополнительная информация — «эпигенетическая». Эпигенетическая информация регулирует активацию наших генов, то есть определяет, какой из генов будет активным, а какой нет. Например, если есть гены, которые активны только для функции печени, но эпигенетическая информация заставит их замолчать в глазных клетках.
В 1975 году американский профессор Артур Риггс определил центральный механизм таких процессов молчания генов и назвал его «метилированием». С тех пор были открыты и другие эпигенетические механизмы, но метилирование по-прежнему считается одним из наиболее важных.
Исследование, опубликованное в 2005 году международной группой исследователей из Испании, показало тесную связь между процессами метилирования и старением клеток.
В исследовании с участием 40 пар однояйцевых близнецов в возрасте от 3 до 74 лет исследователи собрали тип лейкоцитов — «лимфоцитов». Когда они исследовали хромосомы близнецов и сравнили метки метилирования между двумя однояйцевыми близнецами, исследователи заметили чёткую тенденцию: когда близнецы были молоды, метилирование, которое они видели вдоль их хромосом, было схожим — оно в основном появлялось в одних и тех же местах, то есть, у них были одинаковые молчащие гены.
Однако по мере того как близнецы становились старше, различия в метилировании их хромосом росли. В некоторых случаях с течением времени «молчавшие» гены заговорили, в то время как в других местах генома добавлялось метилирование, то есть, гены молчали.
Таким образом, исследователи пришли к выводу, что метилирование, которое происходит в наших клетках в молодости, зависит от генетического наследования, которое мы получили от наших родителей, но с годами, когда мы стареем, эпигенетические сигнатуры в наших клетках продолжают меняться в зависимости от того, как мы проживаем нашу жизнь.
В этот момент на сцене появился профессор Стив Хорват из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, который, будучи подростком в Германии, был заинтригован возможностями продления человеческой жизни. Хорват, получивший докторскую степень по математике и биостатистике в 2000 году, думал, что попробует изучить процесс старения клеток, отслеживая метилирование их хромосом.
«Я случайно наткнулся на первые „эпигенетические часы“, — сказал он в выступлении на Тед. — Один исследователь предоставил мне данные о метилировании, которые он собрал, так как ему было интересно понять, можно ли из них узнать что-нибудь о сексуальных тенденциях человека. Хотя в этих данных не было обнаружено никакой связи с сексуальной ориентацией, когда я сопоставил данные между метилированием и возрастом субъекта, я был поражён, обнаружив высокую корреляцию между ними. Я сразу решил, что оставлю все остальные исследования в своей лаборатории и сосредоточусь на данных по метилированию, чтобы разработать „часы старения“ [которые будут оценивать старение клеток]».
В том же исследовании, которое он провёл вместе со своим коллегой, образцы слюны были собраны у 68 субъектов — 34 пар однояйцевых близнецов в возрасте 21–55 лет, данные по метилированию которых сравнивались. Когда профессор Хорват и его партнёры исследовали около 27 тыс. мест по всему геному, они определили 88 конкретных мест, на метилирование которых влияет возраст человека.
В 69 локациях они заметили метилирование, которое прибавилось с годами. То есть, те гены, которые должны быть активными, были с годами заглушены. А в остальных 19 локациях метилирование, существовавшее годами, было совсем ликвидировано, и начали проявлять себя гены, которые не нужны клетке. Чем больше таких нарушений появляется в метилировании хромосом, тем сильнее нарушается функция клетки и одним из проявлений этого является старение клеток.
Используя тест на метилирование в этих 88 участках генома, профессор Хорват разработал первые «эпигенетические часы», которые способны определять возраст субъекта с точностью до 5,2 лет. То есть тест на метилирование, который проведёт, например, на ваших клетках крови тестер, который вас вообще не видит, сможет узнать ваш возраст с точностью до 5 лет плюс-минус.
Однако каждая клеточная ткань имеет свои уникальные метилирования (в соответствии с типами белков, необходимых этому типу клеток), и это привело профессора Хорват к идее разработать эпигенетические часы, которые подходили бы всем типам тканей и клеток человека, например, образцы крови или клетки мозга мёртвых доноров.
«Именно так мы разработали общетканевые часы. Вы даёте образец ДНК клетки вашего тела, и мы можем определить ваш возраст», — объясняет профессор Хорват в лекции.
В той же лекции на Теде профессор Хорват заявил:
«Сейчас, в 2020 году, мы работаем над более амбициозным проектом, который подходит для всех видов млекопитающих. По образцу ДНК собаки, мыши, лошади или слона мы можем оценить его возраст».
В августе 2023 года в совместной статье профессора Хорват с десятками других исследователей со всего мира они предложили такие эпигенетические часы, подходящие для 185 различных видов млекопитающих. Со времени первых часов, разработанных профессором Хорват, было разработано множество других эпигенетических часов, в том числе и другими группами исследователей, и многие из них достигли более высокого уровня точности, например, погрешность до 2,3 года.
Исследования биологического возраста и его корректировка с реальным возрастом привели исследователей к пониманию того, что есть вещи, которые влияют на процессы метилирования и наши теломеры. Это наши действия, которые влияют на сокращение или продление жизнь наших клеток, тем самым влияя на скорость нашего старения.
Зелёная, спокойная и комфортная среда — в исследовании, опубликованном в декабре 2023 года, исследователи из США и Канады изучили, как жилой район, в котором мы живём, и особенно протяжённость зелёных зон в нём, влияет на сокращение нашего теломера и, следовательно, скорость нашего старения.
Исследователи использовали базу данных NHANES Американских центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) и данные около 7800 субъектов за 20 лет. Данные включали их место жительства и, следовательно, также подробную информацию о зелёных зонах в их окрестностях. Используя образцы крови, исследователи смогли изучить длину теломеров в лейкоцитах испытуемых и тенденцию их сокращения с годами.
В ходе предварительного исследования исследователи увидели чёткую связь между средой обитания и длиной теломеров и определили, что жизнь в районе с большим количеством зелёных насаждений может помочь нашему биологическому возрасту быть на 2,6 года моложе нашего фактического возраста.
Когда исследователи изучили влияние других факторов, таких как социально-экономический уровень в районе, уровень расовой сегрегации в окружающей среде и уровень загрязнения воздуха, они признали, что они также играют важную роль. По их мнению, общим для различных компонентов является уровень стресса, испытываемый человеком в повседневной жизни, который влияет на скорость укорочения теломера. Поэтому вполне возможно, что зелёные насаждения являются лишь одним из многих факторов, снижающих степень ежедневного стресса. Результаты связаны с другим исследованием 2020 года, которое показало, что социально-экономический уровень жилого района влияет на скорость укорочения теломеров.
Хронический стресс — его влияние на старение клеток известно с 2004 года, когда профессор Блэкберн исследовала в сотрудничестве с психологом профессором Алисой Эппл связь между индивидуальным опытом хронического стресса в повседневной жизни и скоростью укорочения теломера. Для исследования они привлекли 39 матерей, у которых есть ребёнок с хроническим заболеванием, то есть ребёнок, о котором им приходится заботиться в стрессовых условиях практически круглосуточно. Кроме того, в контрольную группу были набраны 19 матерей аналогичного возраста, все дети которых здоровы. Используя анализы крови, исследователи смогли узнать длину теломеров в лейкоцитах матери. Анкеты, заполненные испытуемыми, помогли оценить степень стресса, который они испытывали.
Исследователи увидели, что независимо от того, к какой группе принадлежала испытуемая, чем больше стресса она испытывала в повседневной жизни, тем короче были её теломеры. Анкетирование показало, что матери, ухаживающие за хронически больным ребёнком, испытывают гораздо больший стресс, чем матери здоровых детей. Даже среди группы матерей, испытывающих хронический стресс, было установлено, что чем длительнее стресс, т. е. чем больше лет прошло с момента диагностики заболевания ребёнка, тем короче теломеры. Среди всех матерей в возрасте до 50 лет исследователям удалось обнаружить разницу в «клеточном возрасте» между двумя группами (экспериментальной и контрольной) почти в десятилетие.
Профессор Эппл рассказала в интервью, в 2017 году, о различных типах мышления, которые могут заставить нас ежедневно испытывать повышенный стресс и, таким образом, привести к укорочению теломера: например, пессимистические мысли, подавленные мысли, неоднократное размышление о наших проблемах и многое другое.
Другими словами, то, как мы думаем о трудностях, через которые проходим, может оказать значительное влияние на старение наших клеток. Исследователи заметили, что существуют различия в длине теломеров между матерями больных детей, которые воспринимали повседневные трудности как угрозу и подвергались стрессу, и между матерями, которые были способны воспринимать трудности как испытания, с которыми они сталкивались.
«Насколько напряжены эти матери, определяет не комплексное лечение травмированного ребёнка, а главным образом то, что они думают о ситуации. Их ситуация „живёт“ в их мыслях по-другому, и они говорят о ней по-разному», — объяснила профессор Эппл.
Эпигенетические часы также указывают на схожие тенденции влияния стресса на старение наших клеток. В исследовании, опубликованном в 2021 году, группа исследователей из Йельского университета набрала 444 здоровых людей в возрасте от 18 до 50 лет, и посредством интервью и анкет исследователи узнали о стрессовых событиях, через которые прошли люди на протяжении жизни и в период, предшествовавший исследованию. Они также узнали о самоконтроле и способности регулировать эмоции у испытуемых. Анализы крови, проведённые у испытуемых, помогли узнать об их «биологическом возрасте».
И в этом случае тенденция была аналогичной и чёткой — чем больше человек испытывал кумулятивное давление на протяжении всей своей жизни, тем больше затрагивался и ускорялся его биологический возраст по сравнению с хронологическим возрастом. Однако исследователи из Йельского университета обнаружили, что среди испытуемых, которые научились включать процессы эмоциональной регуляции или самоконтроля в свою повседневную жизнь, даже несмотря на то, что они испытывали стресс в течение жизни, было очевидно, что используемые ими инструменты смягчали стресс.
Физическая активность. Мы склонны думать, что чем больше мы занимаемся спортом, тем здоровее и, возможно, моложе мы будем. Действительно, как исследования длины теломер, так и исследования, основанные на эпигенетических часах, показали, что физическая активность помогает клеткам стареть в замедленном темпе. Однако в 2008 году группа исследователей из Университета Мэриленда в США пришла к выводу, что очень важно также обращать внимание на дозировку.
В исследовании, проведённом в Мэриленде, приняли участие 69 здоровых испытуемых в возрасте 50–70 лет, которые рассказали в интервью о своей физической активности в течение недели: каким видом деятельности они занимаются, с какой интенсивностью, частотой и как долго. Таким образом, исследователи смогли настроить индекс EEE (Exercial Energy Expenditure) для каждого испытуемого, что позволило оценить количество энергии, которое испытуемый расходует в течение недели при физической активности.
Для целей статистического анализа исследователи разделили испытуемых на четыре группы в соответствии с их индексом EEE. В первую группу поместили участников, которые практически не занимаются физической активностью (990 ккал в неделю). Во вторую группу вошли участники, у которых уровень физической активности умеренный (2340-991 ккал в неделю), в третью те, у кого уровень физической активности высокий (3540-2341 ккал в неделю), в четвёртую включили участников, у которых уровень физической активности самый высокий (свыше 3540 ккал в неделю).
Когда исследователи изучили длину теломеров и уровень активности фермента теломеразы, удлиняющего теломеры, лучшие результаты были обнаружены среди двух умеренных групп, находящихся в середине. Клетки тех, кто был отнесён к группе с самым высоким уровнем активности, старели по сравнению с ними быстрее — их теломеры были короче, и в них обнаруживалась меньшая теломеразная активность.
Существуют также физические нагрузки, которые, хотя и спокойны и практически не требуют физических усилий, тем не менее помогают нашим клеткам сохранять молодость. В 2012 году группа австралийских исследователей изучила влияние занятий тай-чи на женщин старше 45 лет. В экспериментальную группу вошли около 240 женщин в возрасте от 45 до 88 лет, которые занимались тай-чи не менее трёх лет. В контрольной группе было около 260 женщин аналогичного возраста, никогда не занимавшихся тай-чи.
Из 60 участков генома, где исследователи искали метки метилирования, связанные со старением клеток, они обнаружили явные различия в шести участках. У четырёх из них в контрольной группе наблюдалось снижение метилирования, а это означает, что гены, которые не влияли на жизнедеятельность клетки, стали влиять. В двух других было добавлено метилирование, что означает — важные гены потеряли активность.
Подобные, но более умеренные тенденции были также обнаружены среди женщин-практикующих тай-чи, но с меньшей скоростью — 70-5%. Иными словами, у женщин контрольной группы были зафиксированы активные процессы старения, тогда как в клетках занимающихся тай-чи те же процессы были замедлены.
Питание — исследователи из Неаполя в Италии изучили влияние средиземноморской диеты на процессы старения клеток. Диета уже много лет известна своими лечебными свойствами и отличается обилием овощей, фруктов, бобовых и рыбы и умеренном потреблением мяса и молочных продуктов. Посредством интервью и анкет исследователи узнали о состоянии здоровья испытуемых и их привычках в еде. Таким образом, они разделили испытуемых на три группы в зависимости от уровня их приверженности принятой средиземноморской диете. В исследовании приняли участие 217 субъектов старше 71 года.
Когда исследователи изучили теломеры в лейкоцитах испытуемых и уровень активности фермента теломеразы в этих клетках, они увидели определённое улучшение среди испытуемых в средней группе, со средним уровнем приверженности к диете по сравнению с группой. Которая не придерживалась диеты. С другой стороны, те, кто был наиболее строг в диете, имели значительно более длинные теломеры и повышенную активность ферментов.
Но в еде важно не только качество, но и количество. Эпигенетические часы показывают, что ограничение калорий, очевидно, также влияет на скорость старения клеток. Исследователи из Техасского университета изучили уровень изменений метилирования в различных тканях, таких как печень, селезёнка и костный мозг, у мышей, которые большую часть жизни находились на диете, в которой количество калорий на 40 процентов ниже, чем в обычной жизни. В обычной мыши едят без ограничений.
Исследователи обнаружили, что у подопытных мышей снижение изменений метилирования в печени и крови было относительно значительным, вплоть до разницы примерно в 1,6 года по сравнению с хронологическим возрастом мышей (3 года). В их кишечнике также наблюдалось относительно ограниченное снижение, на уровне разницы в 0,4 года.
Исследователи также изучили влияние ограничения калорий на макак-резус, которые большую часть своей жизни придерживались диеты, при которой общее количество калорий было на 30% меньше по сравнению со свободным рационом. Анализы крови у обезьян в возрасте около 30 лет (относительно старые) показали, что низкокалорийная диета способствовала снижению уровня изменений метилирования в их клетках крови, что определяло их биологический возраст в среднем на семь лет моложе хронологического.
Употребление каннабиса. Исследователи из США хотели изучить последствия длительного употребления каннабиса и использовали данные из базы данных CARDIA, которая отслеживает данные около 5 тыс. американцев с середины 1980-х годов. Исследователи в основном сосредоточились на примерно 1900 людях, на протяжении многих лет потребляющих марихуану (каннабис). У примерно тысячи из них уровень метилирования проверялся после 15 лет использования, у остальных примерно через 20 лет использования.
Исследователи обнаружили около 200 мест в геноме, которые указывают на связь между употреблением марихуаны и изменениями в метилировании, некоторые из которых связаны с длительным употреблением наркотика, а некоторые — с недавним употреблением. Исследователи приходят к выводу и пишут, что многие эпигенетические изменения, возникающие в результате употребления каннабиса, могут вызывать различные заболевания и не относятся конкретно к проблеме старения.
В другом исследовании международная группа учёных следила за 1037 жителями города Данидин, Новая Зеландия, в возрасте от 18 до 45 лет и собирала данные об их потреблении каннабиса, а также об употреблении ими сигарет и алкоголя. Когда испытуемые достигли 45-летнего возраста, исследователи оценили, насколько их тела уже успели состариться, но в данном случае не с помощью эпигенетических часов, а с использованием множества других параметров, таких как МРТ-сканирования для определения старение мозга, их скорости ходьбы, скорости старения лица и многое другое.
Исследователи обнаружили, что те, кто длительный период своей жизни употреблял каннабис, старели быстрее по сравнению с теми, кто не употреблял его вообще, почти по всем параметрам (за исключением скорости ходьбы). Более того, чем больше каннабиса человек употреблял на протяжении многих лет, тем быстрее шло его старение. Даже когда исследователи вычли из показателей старения влияние курения и употребления алкоголя, влияние только каннабиса на скорость старения всё равно было значительным.
После разработки этих эпигенетических часов и дальнейшего повышения уровня их точности профессор Хорват продолжил думать на будущее.
«Здоровый образ жизни поможет нам стареть медленнее, но этого недостаточно, чтобы достичь возраста 123 лет, — сказал он. — Можем ли мы использовать эти эпигенетические часы для выявления и измерения различных методов против старения?»
Поэтому в последние годы различные исследовательские группы мира, в том числе и его, используют новые инструменты в постоянном поиске загадочной формулы молодости.
Например, в 2021 году группа исследователей из США и Канады разработала обширный эксперимент, касающийся множества различных аспектов образа жизни: 18 испытуемых экспериментальной группы в возрасте 50–72 лет должны были восемь недель вести строгий образ жизни и соблюдать диету, основанную преимущественно на растительном питании с добавлением рыбы или нежирного мяса и пробиотических добавок.
Испытуемым также было предложено спать семь часов каждую ночь и поддерживать режим пяти спортивных тренировок в неделю, каждая продолжительностью по полчаса. Они также каждый день выполняли два дыхательных упражнения, чтобы снять напряжение. В конце экспериментального периода среди 18 испытуемых клетки в среднем оказались на 1,96 года моложе, чем за неделю до того, как они вошли в строгий режим эксперимента. Однако, поскольку эксперимент длился недолго, из этого невозможно понять, действительно ли имело место влияние на биологический возраст испытуемых.
В клиническом исследовании, опубликованном в 2019 году, профессор Хорват и его партнёры изучали, что произойдёт, если мы побудим организм создавать новые клетки. Для этого он использует гормон роста, чтобы возобновить функцию вилочковой железы, которая играет важную роль в производстве клеток иммунной системы. После годичного лечения десяти субъектов в возрасте 51–65 лет средний биологический возраст клеток их иммунной системы стал моложе на полтора года. То есть в конце эксперимента, который, как уже упоминалось, длился год, биологический возраст иммунных клеток оказался на 2,5 года моложе, чем он был бы без такого лечения.
Предстоит пройти ещё долгий путь, прежде чем появится, если вообще появится, «зелье молодости», подобное тому, о котором мечтает профессор Хорват. Между тем вещей в нашей повседневной жизни более чем достаточно, и если мы позаботимся о них, возможно, мы сможем стать немного более молодыми и энергичными по сравнению с нашим хронологическим возрастом.
