Un estudio muestra que el somnífero zolpidem, comercializado como Ambien o Stilnox, suprime el ciclo de limpieza del cerebro durante el sueño en ratones, lo que podría abonar el terreno para trastornos neurológicos
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Algunos somníferos alteran el sistema de limpieza del cerebro durante el sueño, lo que podría afectar la función cognitiva a largo plazo y favorecer la aparición de enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer.
Es una de las advertencias que realizan los autores de una investigación publicada este miércoles en la revista Cell, en la que se describe por primera vez con gran detalle en ratones el mecanismo por el que el cerebro elimina los desechos mientras dormimos y se libra de proteínas cuya acumulación puede ser dañina a largo plazo.
Desde hace tiempo se conoce que los trastornos del sueño, como el insomnio y la apnea, pueden afectar significativamente la salud y en ocasiones preceden a la aparición de enfermedades neurodegenerativas. En 2013, la neurocientífica danesa Maiken Nedergaard descubrió el sistema glinfático, una red de canales en el cerebro cuyo propósito es eliminar toxinas drenando el líquido cefalorraquídeo durante el sueño, incluidas las proteínas amiloide y tau, asociadas con el alzhéimer.
Una década después, y tras el descubrimiento del sistema complementario de vasos linfáticos meníngeos, el equipo de Nedergaard ha documentado el proceso con gran detalle en ratones gracias a la combinación de una serie de técnicas pioneras de monitorización fisiológica. Y en el proceso se han encontrado con este efecto inesperado de algunos somníferos.
Lo que han documentado Nedergaard y su equipo son una serie de oscilaciones estrechamente sincronizadas del neurotransmisor noradrenalina, la sangre cerebral y el líquido cefalorraquídeo que se combinan durante el sueño no REM (sueño sin movimientos oculares rápidos). Mediante una técnica óptica llamada fotometría de flujo de fibra combinada con monitores de electroencefalograma y electromiografía, los investigadores pudieron registrar la actividad cerebral de los ratones mientras estos se movían libremente y durante largos períodos ininterrumpidos de vigilia y sueño.
El resultado llama la atención sobre los efectos potencialmente perjudiciales sobre la salud cerebral de ciertas ayudas farmacológicas para dormir
La investigación destaca el papel fundamental de la noradrenalina, un neurotransmisor asociado con la excitación, que desencadenaba microdespertares, causando la constricción rítmica de los vasos sanguíneos independientemente del latido del corazón. Esta oscilación inducida por la noradrenalina genera, a su vez, la acción de bombeo necesaria para mover el líquido cefalorraquídeo en el sistema glinfático durante el sueño.
Aunque la motivación de esta investigación fue comprender mejor qué impulsa el flujo glinfático durante el sueño, los autores también exploraron si los somníferos replican las oscilaciones naturales necesarias para la función glinfática. La sorpresa vino al comprobar que el somnífero zolpidem, que se receta habitualmente para problemas del sueño bajo la marca Ambien o Stilnox, suprime estos ciclos del sistema glinfático, lo que podría preparar el terreno para trastornos neurológicos como el alzhéimer, que son el resultado de la acumulación tóxica de proteínas en el cerebro.
Los autores descubrieron que las ondas de noradrenalina durante el sueño profundo eran un 50% más bajas en los ratones tratados con zolpidem que en los ratones que dormían de forma natural. Aunque los ratones tratados con el somnífero se dormían más rápido, el transporte de líquidos al cerebro se redujo más del 30%. Estos hallazgos sugieren, a juicio de los investigadores, que el somnífero puede alterar la eliminación de desechos impulsada por la noradrenalina durante el sueño.
Cada vez más personas toman medicamentos para dormir y es muy importante saber si se trata de un sueño saludable
“El resultado llama la atención sobre los efectos potencialmente perjudiciales en la salud cerebral de ciertas ayudas farmacológicas para dormir, destacando la necesidad de preservar la arquitectura natural del sueño para una función cerebral óptima”, subraya Nedergaard. “Cada vez más personas toman medicamentos para dormir y es muy importante saber si se trata de un sueño saludable”, afirma Natalie Hauglund, primera autora del estudio y actualmente investigadora postdoctoral en la Universidad de Oxford. “Si las personas no obtienen todos los beneficios del sueño, deben saberlo para poder tomar decisiones informadas”.
El equipo afirma que los hallazgos probablemente se apliquen a los humanos, que también tienen un sistema glinfático, aunque es necesario realizar más pruebas al respecto
El equipo afirma que los hallazgos probablemente se apliquen a los humanos, que también tienen un sistema glinfático, aunque es necesario realizar más pruebas al respecto. Los investigadores han observado ondas de noradrenalina, patrones de flujo sanguíneo y flujo de líquido cerebral similares en humanos. Sus hallazgos pueden ofrecer información sobre cómo la falta de sueño puede contribuir a trastornos neurológicos como la enfermedad de Alzheimer.
El trabajo no es el primero en asociar el consumo de somníferos con el riesgo de demencia. Un estudio publicado en 2023 en el Journal of Alzheimer's Disease, en el que participaron unos 3.000 adultos mayores sin demencia a los que se siguió durante 9 años, mostró resultados preocupantes: quienes tomaban somníferos “a menudo” o “casi siempre” tenían un 79% más de probabilidades de desarrollar demencia en comparación con aquellos que “nunca” o “raramente” los usaban. Otro trabajo reciente mostró que los usuarios de zolpidem con una dosis acumulada alta tuvieron un riesgo significativamente mayor de enfermedad de Alzheimer que los usuarios que no lo tomaban.
“En este excelente artículo se resuelve cómo durante la fase de sueño NREM se genera la entrada de líquido cefalorraquídeo al parénquima cerebral, lo cual es un elemento clave para el funcionamiento de este sistema”, asegura Jordi Vilaplana, investigador de la Universidad de Barcelona (UB) y el Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) a elDiario.es. “El artículo muestra también que el zolpidem suprime el flujo glinfático y con ello dificulta la limpieza del parénquima cerebral”, añade Vilaplana.
Aunque el trabajo se ha realizado en ratones, Vilaplana considera que los resultados son relevantes, dado que hay indicios que apuntan que el mal funcionamiento del sistema glinfático puede ser un factor importante en algunas enfermedades neurodegenerativas. En opinión del experto, es necesario ser prudente en la extrapolación de resultados desde modelos animales hacia humanos, pero los principios básicos del funcionamiento del sistema glinfático parecen ser comunes.
Los resultados son relevantes, dado que hay indicios que apuntan que el mal funcionamiento del sistema glinfático puede ser un factor importante en algunas enfermedades neurodegenerativas
“En humanos, al igual que ocurre en ratones, la entrada de líquido hacia el parénquima cerebral también parece producirse principalmente durante el sueño”, asegura Vilaplana. “Desde esta perspectiva, cualquier factor ya sea farmacológico o no que altere el patrón de sueño es susceptible de alterar el funcionamiento del sistema glinfático”.
Para la neurocientífica Amanda Sierra, investigadora del Achucarro Basque Center for Neuroscience, el estudio es una proeza técnica, porque es muy difícil medir todos estos parámetros a la vez en un ratón despierto y moviéndose. “Me parece que ha conseguido demostrar de manera muy convincente este efecto de estas ondas lentas de noradrenalina en la eliminación de líquido cefalorraquídeo, con las limitaciones de que se ha hecho en ratones, que no se puede extrapolar a todos los fármacos y que la albúmina fluorescente que han medido en el líquido cefalorraquídeo es solo un trazador, y las proteínas que causan la neurodegeneración, como tau y amiloides, no tienen por qué comportarse exactamente del mismo modo”, explica.
En cualquier caso, concluye Sierra, el resultado contribuye a resolver el misterio de cómo circula el líquido cefalorraquídeo en las fases del sueño para evacuar determinadas proteínas, algo que conocemos desde hace poco más de una década. “Ha cambiado el paradigma y ahora hemos pasado a considerar el sueño como un mecanismo activo de regeneración y de limpieza”, apunta. “En ese sentido, a nadie se le ocurría pensar que estos fármacos podían tener efectos a largo plazo, pero igual su consumo durante largos periodos pueden estar relacionados con alzhéimer y habrá que comprobarlo”.
