City of Hope, один из ведущих медицинских центров в США, представил новые методы улучшения эффективности CAR-T-клеточной терапии. В статье, опубликованной в журнале Nature Biomedical Engineering, исследователи из City of Hope описали систему, которая позволяет Т-клеткам преодолевать механизмы устойчивости к химерным рецепторам антигена (CAR).
CAR-T-клеточная терапия произвела революцию в лечении некоторых видов рака крови. Однако, несмотря на её эффективность, у некоторых пациентов развивается резистентность, что снижает её эффективность.
Доктор Скотт Э. Джеймс, научный сотрудник отделения гематологии и трансплантации гемопоэтических клеток City of Hope, и его коллеги разработали новый метод, который позволяет одновременно использовать несколько CAR для борьбы с различными механизмами резистентности.
«Исторически люди пытались преодолеть индивидуальные стратегии, которые опухоли используют, чтобы избежать иммунотерапии. Мы разработали новый метод для облегчения кодирования многочисленных функций в Т-клетках, чтобы одновременно преодолевать множество механизмов выхода из опухоли», — сказал доктор Джеймс.
Т-клетки, используемые в CAR-T-терапии, забирают из кровотока пациента и перепрограммируют для производства CAR, который распознает и связывается с антигеном, обнаруженным в раковых клетках. Однако, если опухоль не экспрессирует этот антиген, Т-клетки не могут его «увидеть».
Для решения этой проблемы исследователи предложили использовать несколько разных антигенов или молекул. В рамках своего исследования они смогли нацелить до четырёх антигенов одновременно, используя новую стратегию.
«Опухоль становится невидимой для Т-клеток. Одним из решений было одновременное использование нескольких разных антигенов или молекул. Как правило, большинство подходов включали нацеливание на два антигена, но мы смогли нацелить до четырёх, используя нашу новую стратегию», — объяснил доктор Джеймс.
Однако добавление нескольких CAR в одну Т-клетку представляет собой сложную задачу. Доктор Джеймс сравнил её с нехваткой памяти в компьютере. Используя дополнительные системы доставки генов, можно удвоить объём памяти.
«Существуют ограничения в том, сколько генетической информации мы можем получить в клетке, основываясь на использовании одновекторного подхода. Используя два вектора и избирательно очищая клетки, которые получили оба вектора, мы можем удвоить объём пространства, доступного для кодирования новых клеточных программ», — сказал он.
Вместе с коллегами из Мемориального онкологического центра Слоан Кеттеринг, Медицинского колледжа Вейл Корнелл, Пенсильванского университета и Национального института здравоохранения доктор Джеймс разработал систему, которая использует двухвекторный подход для удвоения ёмкости генетической информации. Это позволяет одновременно воздействовать на несколько антигенов и использовать переключающие рецепторы для уменьшения истощения Т-клеток.
Исследователи протестировали систему с использованием до четырёх антигенов и трёх переключающих рецепторов, что продемонстрировало улучшенную противоопухолевую активность и увеличение продолжительности жизни Т-клеток. Эта система, названная «zip-сортировкой», предоставляет мощный инструмент для построения и сравнения новых методов клеточной терапии.
«Мы создали эту платформу, чтобы исследователи могли доставлять в Т-клетку вдвое больше генетической информации. Чтобы продемонстрировать полезность этой системы, мы сконструировали Т-клетки с множеством рецепторов, позволяющих им реагировать на множество молекул-мишеней и противостоять подавлению иммунитета опухолевыми клетками», — сказал доктор Джеймс.
Хотя работа проводилась на моделях мышей, исследователи надеются оптимизировать zip-сортировку для использования в клетках человека. Они также работают над проектом по тестированию большого количества переключаемых рецепторов, чтобы определить наиболее эффективные комбинации.
«Наши эксперименты демонстрируют, что Т-клетки могут быть сконструированы для преодоления нескольких механизмов резистентности опухоли одновременно. Это открывает большие перспективы для клинического применения», — сказал доктор Марсель ван ден Бринк, старший автор исследования.
Метод zip-сортировки может иметь и другие применения. Например, он может быть использован для добавления факторов транскрипции, которые улучшают пролиферацию Т-клеток, или переключателей безопасности, которые истощают Т-клетки, если они становятся слишком активными.
«Было удивительно, что мы смогли внедрить в Т-клетку столько функций и заставить её поддерживать активность в микроокружении опухоли. Теперь мы можем создавать клетки, способные избегать множества стратегий уклонения от иммунитета», — сказал доктор Джеймс.
Исследователи с нетерпением ждут возможности увидеть, какие ещё функции можно добавить для дальнейшего повышения долгосрочной эффективности CAR-T-клеточной терапии.
Литература:
Scott E. James et al, Leucine zipper-based immunomagnetic purification of CAR T cells displaying multiple receptors, Nature Biomedical Engineering (2024). DOI: 10.1038/s41551-024-01287-3
Запись Ученые разработали новые методы борьбы с резистентностью к CAR-T-клеточной терапии впервые появилась Medical Insider.
