Высокий уровень холестерина в крови может привести к заболеваниям. Например, холестерин является предшественником выработки стероидных гормонов, которые вызывают некоторые виды рака, такие как рак эндометрия. Таким образом, контроль над тем, как клетки приобретают и хранят холестерин, помогает поддерживать здоровье организма.
Одним из способов получения холестерина является синтез холестерина, в котором участвуют многочисленные ферменты, влияющие на скорость реакций на пути синтеза холестерина. В недавнем исследовании Он учится Опубликовано в Журнал биохимииИсследователи из Университета Нового Южного Уэльса обнаружили, что активная форма одного из ключевых ферментов синтеза холестерина, скваленмонооксигеназы или SM, активируется в тканях рака эндометрия.
На этом изображении, созданном Dall-E, показана раковая клетка и ее аномальный рост.
Эндрю Дж. Браун, Хадсон В. Коутс и их команда изучают, как контролируется синтез холестерина. «О контроле пути синтеза холестерина было известно очень мало, за исключением этого раннего этапа, ограничивающего скорость, — HMG-CoA-редуктазы», — говорит Браун.
В конечном итоге исследователи обнаружили С.М.
«SM участвует в одной из самых медленных реакций на этом пути, а это означает, что он образует главное узкое место на всем пути», — сказал Коутс.
Таким образом, количество белка SM влияет на количество вырабатываемого холестерина.
При высоком уровне холестерина SM понимает, что он должен разлагаться, и отправляется на свалку клеточных отходов, в протеосому, для полного уничтожения. Но иногда протеасомный механизм дает сбой и приводит только к разрезанию или разрыву аминоконцевого регуляторного домена SM.
«Тогда у вас есть этот высвобожденный белок, поскольку у него отсутствует аминоконец, необходимый для ингибирующего контроля, он становится постоянно активным», — говорит Браун. «Нам нравится думать об этом как о мошенническом ферменте».
«Эту часть СМ больше нельзя отправить на свалку. И поскольку ничто не может остановить этот СМ, он может производить столько холестерина, сколько захочет», — сказал Коутс.
Биологи, занимающиеся раком, особенно интересовались СМ как протоонкогеном, поскольку он необходим для нормального роста клеток, но в случае повышенной активности способствует росту раковых клеток. В свою очередь, СМ является потенциальной мишенью для химиотерапии. Поскольку SM участвует в этом пути позже, нацеливание на SM может эффективно ингибировать синтез холестерина, не влияя на выработку других важных молекул.
Однако предыдущие исследования показали, что ингибирование полноразмерного фермента SM не инактивирует его, а скорее дезактивирует и активирует.
«Знание биологии этого пореза может дать нам представление о том, как лучше нацеливаться на СМ», — сказал Браун.
Ранее команда заметила, что гипоксия или гипоксия, которая часто встречается в солидных опухолях, также приводит к разрыву СМ. Чтобы выяснить, связаны ли усеченный SM или trunSM и рак эндометрия, команда проанализировала и сравнила уровни trunSM в образцах ткани рака эндометрия с соседними нераковыми тканями. Они обнаружили, что уровни trunSM и биомаркера гипоксии HIF1альфа значительно повышаются в раковой ткани, подтверждая их связь.
Затем команда изучила взаимосвязь между trunSM и липидными каплями, или LD, которые представляют собой жировые хранилища, которые могут питать клетки. ЛД отпочковываются от мембраны эндоплазматического ретикулума, или ЭР, и крупномасштабное накопление ЛД широко связано с развитием рака. Поскольку SM естественным образом встроен в мембрану эндоплазматического ретикулума, исследователи задались вопросом, позволит ли его разрезание ферменту более свободно перемещаться в LD.
Используя конфокальную микроскопию и фракционирование клеток, они обнаружили, что SM полной длины не связывается с LD, а trunSM связывается.
«На самом деле мы показываем, что эта фрагментированная форма СМ имеет совсем другие свойства, чем естественная полноразмерная версия», — сказал Коутс.
В целом, их исследования показывают, что усиление регуляции усечения может способствовать развитию рака, связанного с SM. Следовательно, СМ может быть жизнеспособной мишенью для химиотерапии.
«Если мы сможем выборочно нацеливаться на мошенническую версию опухоли, это может быть лучшим путем вперед», — сказал Браун.
«Если мы сможем предотвратить выработку клетками этой гиперактивной части СМ, мы сможем уменьшить количество холестерина, вырабатываемого раковыми клетками, и вернуть его к нормальному уровню», — сказал Коутс. «Это может помочь подавить их рост».
В написании этой статьи участвовал писатель ASBMB Today Джей Таккар.
