El genoma humano tiene algo de virus en su ADN, como si de un fósil de un pasado más remoto que la propia humanidad se tratase. Esto es sabido desde hace años. El libro de instrucciones para la vida se encuentra escrito en forma de esa cadenas de ADN, en las células. ‘Frases’ que son genes y que, en ocasiones, incluyen ‘palabras’ que le son ajenas. Ahora se ha visto que esas reliquias virales pueden tener funciones fundamentales en seres vivos como ratones. Al punto de que gracias a ellos, un embrión pueda desarrollarse correctamente. ¿También en el caso de los humanos?
Desde los primeros seres que tenían más de una célula (pluricelulares), los virus han estado acechando, provocando infecciones. Son especialistas en ‘hackear’ células para propagarse. Por el camino, dejan un rastro en forma de su propio material genético, que a veces termina por integrarse en el genoma del hospedador. Y eso se transmite generación tras generación, de modo que el una especie animal puede tener integrados trozos del ‘código fuente’ de origen viral. En el genoma humano, hasta un 8% de su ADN puede tener origen en virus.
Esos restos de virus integrados en nuestro ADN han sido considerados irrelevantes durante décadas. Pero en los últimos tiempos se observa que pueden tener ciertas funciones en nuestra especie. Ahora, investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) dan nuevas pistas gracias a virus de ratones primitivos; han desvelado en Science Advances el papel que juegan estos en un proceso absolutamente vital en el desarrollo embrionario.
Pocas horas después de la fecundación ocurre un fenómeno único: la transición a la pluripotencia, cuando el ovocito pasa de tener dos a cuatro células. Antes de este paso, cada una de las dos células del embrión es totipotente, es decir, capaz de generar un organismo nuevo independiente, dirigir el proceso embrionario, al tener el potencial de convertirse en cualquier célula del cuerpo humano. Esas dos células pasan a convertirse en cuatro en la siguiente etapa, pero esas cuatro células ya no son totipotentes sino pluripotentes.
Las células madre pluripotentes ya no manejan o desatan el proceso inicial; no obstante, también son esenciales. Se pueden especializar en distintos tejidos. Y en ese paso de la ‘totipotencia’ a la ‘pluripotencia’ es donde entran en juego los restos genéticos ancestrales de un retrovirus endógeno, llamado MERLV. Al menos en ratones de laboratorio, que es donde lo han observado.
Un retrovirus tiene su genoma escrito en lengua de ARN pero es capaz de usarlo para generar letras de ADN en las células que infecta. De esta forma se integra y camufla en su hospedador de manera eficaz, de ahí que sean escurridizos, como el virus de la inmunodeficencia humana (VIH), que se integra en el genoma de la célula infectada. En este caso, el MERLV es un virus que infectaba a la familia de los múridos hace millones de años, pero los humanos tenemos uno más o menos equivalente en nuestro genoma: HERLV.
La investigación muestra que el retrovirus endógeno MERVL marca el ritmo en el desarrollo embrionario del ratón, especialmente durante el paso específico de la transición de la totipotencia a la pluripotencia, y explica el mecanismo que hace que esto suceda.
“Se trata de un papel totalmente nuevo para los retrovirus endógenos”, afirma a Newtral.es el doctor Djouder. “Descubrimos un nuevo mecanismo que explica cómo un retrovirus endógeno controla directamente los factores de pluripotencia”.
Los retrovirus endógenos parecen claves en la explosión de vida del periodo Cámbrico.
«Esto no necesariamente implica que sea un caso excepcional. Otros retrovirus endógenos podrían tener funciones específicas en diferentes contextos o etapas del desarrollo. La investigación continua en este campo podría revelar más sobre la diversidad de funciones de los retrovirus endógenos en distintos procesos biológicos», más allá de los ratones, incluidos los humanos.
Aquí subyace un misterio: ¿Cómo es posible que un viejo virus controle un proceso tan importante del desarrollo embrionario? Si eso es así también en humanos, ¿acaso no debería ser el virus que infectaba a un ancestro común de ratones y personas?
El material genético de los llamados ‘retrovirus endógenos’ se integró en los genomas de organismos impulsores de la explosión del Cámbrico; en aquel período, hace más de 500 millones de años, los mares del mundo experimentaron un auge de la biodiversidad. Durante la última década, se ha descubierto que las secuencias genéticas de estos virus constituyen al menos entre el 8% y el 10% del genoma humano.
“Hasta hace poco, estos restos virales se consideraban ‘ADN basura‘, material genético inutilizable o incluso dañino”, explica desde el CNIO Sergio De la Rosa, coautor del estudio. “Intuitivamente se pensaba que tener virus en el genoma no podía ser bueno. Sin embargo, en los últimos años estamos empezando a darnos cuenta de que estos retrovirus, que han coevolucionado con nosotros durante millones de años, tienen funciones importantes, como la regulación de otros genes. Es un campo de investigación extremadamente activo”. En 2018, por ejemplo, se vio que ciertos genes considerados inútiles son importantes para el sistema inmunitario de modelos de ratón.
Para Sergio de la Rosa y el coautor Nabil Djouder, el hallazgo es relevante para el campo de la medicina regenerativa y para la creación de embriones artificiales. Abre una nueva vía para generar líneas celulares estables en las fases de totipotencia. Las líneas celulares son cultivos de células idénticas manipuladas para crecer típicamente en placas de laboratorio; se usan para hacer experimentación fuera de los seres vivos, «abriendo así nuevas vías de investigación en el campo de la biología del desarrollo y de la medicina regenerativa, incluso para la creación de embriones artificiales» dice Ndjouder.
Este nuevo mecanismo de acción implica a otro gen llamado URI, un gen que el grupo de Djouder está investigando en profundidad. Hace años, se descubrió que si se elimina a URI en animales de laboratorio, los embriones ni siquiera llegan a desarrollarse. De la Rosa quería saber por qué y cómo se descubrió su vínculo con el retrovirus MERVL de los ratones.
Nabil Djouder (CNIO) ya había descubierto que eliminando otro gen, ligado ahora a este virus ancestral, el embrión no llega a formarse.
Los hallazgos muestran que una de las funciones de URI es permitir la acción de moléculas esenciales para adquirir pluripotencia; si la URI no actúa, tampoco lo hacen los factores de pluripotencia, y la célula permanece en estado anterior, inútil para hacer un embrión viable. ¿Cuál es el vínculo entre el ADN del virus MERVL imbricado en genoma (en este caso concreto, no el genoma humano, sino el del ratón) y el gen URI? Una proteína del primero, llamada MARVL-gag. Esa proteína se une a URI y funciona como quien gira la rosca de un grifo.
Como explica De la Rosa, “Es una transición suave. Cuando hay una alta expresión de proteína viral, hay menos factores de pluripotencia; a medida que disminuye la expresión de ERV, la URI estabiliza dichos factores”. De este modo, permite que el embrión se ajuste y coordine durante el desarrollo. Los restos de ese ADN ancestral de nuestro genoma demuestran que el virus MERVL evolucionó en simbiosis con células que infectaba. Se ‘beneficiaron’ los dos y evolucionaron a lo largo de millones de años “para garantizar la progresión fluida y oportuna del desarrollo embrionario temprano”, concluyen los autores en Science Advances.
Estudio de Djouder y De la Rosa es ‘Science Advances’, 2024
Nabil Djouder (CNIO)
Sergio de la Rosa (CNIO)
