El alzhéimer es la forma de demencia más común, hasta el punto de que síntomas como la pérdida de memoria y los cambios de personalidad son conocidos y temidos por el gran público. A pesar de eso, existe una controversia médica alrededor del incipiente cambio de criterio que hará que el diagnóstico se base en marcadores biológicos sin necesidad de síntomas. Como resultado, personas sin problemas cognitivos podrían ser consideradas como pacientes de alzhéimer preclínico tras un simple análisis de sangre. Aunque el desarrollo de la enfermedad ni siquiera estaría garantizado, conllevaría una estresante cuenta atrás sin demasiadas opciones.
Todo empezó en verano de 2023, cuando el Congreso Internacional de Alzhéimer celebrado en Ámsterdam (Países Bajos) dio lugar a un borrador para expandir la definición de esta demencia. Según el texto provisional, aquellos pacientes asintomáticos con “evidencia de biomarcadores de alzhéimer” recibirían un diagnóstico de alzhéimer en fase 1. Esto sin necesidad de signos clínicos como problemas de memoria.
El origen de esta nueva definición, que divide la enfermedad en seis fases, se remonta a 2018. Entonces la Asociación de Alzhéimer la propuso, pero limitándola a un contexto de ensayos clínicos. “Entendemos la preocupación de que este marco de investigación basado en biomarcadores pueda ser mal utilizado. Por lo tanto, enfatizamos que es prematuro e inapropiado utilizarlo en la práctica médica general”, escribían entonces. Se aseguraba que el diagnóstico asintomático quedaría limitado a los estudios científicos y no sería usado fuera de ellos.
La aprobación del controvertido anticuerpo monoclonal contra el alzhéimer lecanemab en verano de 2023 y el desarrollo de nuevos biomarcadores de diagnóstico cambiaron las reglas del juego y dieron lugar al borrador de Ámsterdam. En solo cinco años se producía un giro de 180 grados que proponía extender la definición a la práctica clínica. El paso fue etiquetado como “prematuro” por la Sociedad Americana de Geriatría, que considera que “los profesionales, los pacientes y la sociedad no han sido suficientemente preparados para este cambio, y la base de evidencia actual está insuficientemente desarrollada para respaldarlo”.
Otros investigadores señalan que la gran beneficiada con el cambio es la industria farmacéutica. De hecho, un tercio de los 22 miembros del grupo de trabajo de la Asociación de Alzhéimer que propuso el cambio trabajan para empresas que fabrican terapias y diagnósticos contra el alzhéimer, y otro tercio ha recibido apoyo económico de la industria.
“Hay una controversia muy real que va ganando la Asociación de Alzhéimer [que apuesta por el diagnóstico asintomático mediante biomarcadores], explica a elDiario.es el neurólogo de la Unidad de Memoria del Servicio de Neurología del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Juan Fortea. El otro bando lo compone el Grupo de Trabajo Internacional, que defiende que para poder hablar de alzhéimer es imprescindible la presencia de síntomas clínicos: sin ellos no hay enfermedad.
“Al igual que ningún médico sensato llevaría a cabo una biopsia en una mujer sin ningún signo de nódulo mamario, hoy en día ningún especialista en demencia debería buscar biomarcadores en personas sin déficit de memoria”, dice el director del Centro de Memoria de Ginebra (Suiza), Giovanni Frisoni, miembro del Grupo de Trabajo Internacional.
El alzhéimer está asociado a la acumulación en el cerebro de proteínas tóxicas, cuya presencia detectan los análisis con biomarcadores. Frisoni explica que, si se buscan en personas sin problemas de memoria, “a veces se encontrarán”. El problema es que no todas desarrollarán la enfermedad, lo que provocaría un sobrediagnóstico de la demencia muy estresante para estos pacientes.
Es lo que detectó un metaanálisis publicado en la revista JAMA en 2015, donde se vio que el 10% de las personas de entre 50 y 59 años daban positivo en estas proteínas a pesar de no tener problemas cognitivos. El porcentaje ascendía al 16% para la franja de entre 60 y 69 años, y hasta el 23% en el caso de los mayores de 70. La mayoría nunca tendría demencia y fallecería antes por otras causas.
Es por eso por lo que el neurólogo de la Universidad de Cincinnati Alberto Espay considera que el cambio en el criterio diagnóstico es para peor. “La mayoría de gente con amiloidosis nunca en su vida desarrollará alzhéimer. Puede generar ansiedad en los pacientes y podría convencer [a personas sanas] a probar el lecanemab”, critica.
En un artículo publicado este mes en la revista The Lancet Neurology , 22 expertos de 11 sociedades científicas europeas liderados por Frisoni recomendaron que los biomarcadores “sean buscados solo en pacientes que tengan problemas de memoria”.
“El gran debate es cuándo tienes la enfermedad de alzhéimer”, aclara Fortea. “Ni los críticos [con los nuevos criterios de diagnóstico] dudan que empieza décadas antes de los síntomas. Entonces, ¿cómo la defines? ¿Cuándo aparecen los síntomas o cuando empieza a desarrollarse?”.
“Sabemos que cuando los pacientes son diagnosticados solo con pruebas neuropsicológicas y resonancia magnética, alrededor de un tercio tienen otras enfermedades”, afirma Frisoni. “Es como hacer un diagnóstico de cáncer de mama sin una biopsia: muchos de esos bultos que parecen cáncer son solo adenomas benignos. Por eso, en el diagnóstico preciso del alzhéimer se requiere demostrar la presencia de [las proteínas tóxicas] beta amiloide 42 y tau hiperfosforilada”.
La controversia por el cambio de criterio diagnóstico se entrelaza íntimamente con otras dos. En primer lugar, tenemos la llamada “hipótesis del amiloide”, según la cual la acumulación de placas de proteína beta-amiloide en los cerebros de los enfermos de alzhéimer es la responsable de iniciar la enfermedad. En segundo, los anticuerpos monoclonales destinados a eliminar esa placa —el lecanemab, aducanumab y donanemab—. Por último, los análisis de biomarcadores que detectan la presencia de esas proteínas tóxicas.
El problema es que en ninguno de estos niveles parece haber consenso. Los críticos niegan que la hipótesis amiloide sea cierta, amparados en que estas placas se observan en personas que nunca desarrollan alzhéimer y en que los fármacos que logran eliminar las placas no tienen efecto sobre los síntomas. Por lo tanto, anticuerpos como el lecanemab son inútiles pese a que ya hayan sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), también con polémica. Por lo tanto, un diagnóstico basado en detectar dichas proteínas en pacientes sanos no tendría sentido porque tampoco es fiable.
“El alzhéimer se caracteriza por la acumulación en el cerebro de proteínas tóxicas”, afirma Frisoni. “Sabemos que cuando los pacientes son diagnosticados solo con pruebas neuropsicológicas y resonancia magnética, alrededor de un tercio tienen otras enfermedades. Es como hacer un diagnóstico de cáncer de mama sin una biopsia: muchos de esos bultos que parecen cáncer son solo adenomas benignos. Por eso, en el diagnóstico preciso del alzhéimer se requiere demostrar la presencia de beta amiloide 42 y tau hiperfosforilada”.
Para Espay, la aprobación del lecanemab es la razón por la que la Asociación de Alzhéimer cambió su posición entre 2018 y 2023. El problema, según él, es que el fármaco “hace un gran trabajo limpiando el cerebro del amiloide, pero eso no se traduce en beneficios”. Asegura que el ensayo clínico en el que se basó la FDA para darle luz verde mostró una ralentización en la tasa de declive con evidencias estadísticas, pero sin relevancia clínica: “Ofrece la mitad de beneficio que el donepezilo, aprobado hace dos décadas y considerado como una intervención modesta”.
Fortea defiende que el 27% de reducción relativa en el declive mostrado por el ensayo clínico “es mejor que 0”, pero insuficiente. Por eso espera que en el futuro existan cócteles de fármacos contra vías diferentes de la enfermedad que ofrezcan una mayor efectividad.
El debate sobre la efectividad y relevancia clínica del lecanemab, tras el fracaso del aducanumab y del donanemab, no es baladí: se trata de un fármaco muy caro —unos 25.000 euros anuales por paciente—, difícil de aplicar —requiere infusiones intravenosas cada dos semanas que no están al alcance de cualquier centro médico— y con grandes efectos secundarios —tres pacientes murieron durante el ensayo clínico—. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) decidirá sobre el fármaco la semana que viene.
Fortea cree que vamos hacia un futuro en el que los síntomas por sí solos “no van a valer” a la hora de diagnosticar el alzhéimer. “Cuando se apruebe el lecanemab [en Europa] no podrás dar un antiamiloide en un paciente si no demuestras que tiene amiloide en el cerebro, porque sería aberrante gastar mucho dinero y no tendría sentido biológico”.
Según Espay, “la idea es que los biomarcadores actuales son lo suficientemente predictivos, cuando el principal, el amiloide, no lo es”. En ese sentido, un estudio realizado por la Clínica Mayo (EEUU) mostró que el riesgo de padecer alzhéimer a lo largo de la vida era de un 36% para los mayores de 65 años sin riesgo genético con niveles “moderados” de esta proteína, y de un 55% para los que tenían concentraciones “altas”.
En la actualidad, la tendencia es considerar al alzhéimer como un síndrome multifactorial. “No hay duda de que es una enfermedad muy compleja con muchas vías y que el amiloide no es la única, sino que hay otras como la proteína tau y la inflamación”, afirma Fortea.
La prueba de esta complejidad es que en los últimos 25 años ha disminuido la prevalencia de demencias en Europa y Estados Unidos un 13% a pesar del envejecimiento de la población, sin que se sepa la causa. Algunas hipótesis apuntan a una mejora en la salud cardiovascular: un estudio publicado el año pasado mostró que los signos de daño vascular en el cerebro han disminuido a lo largo de las décadas, pero la presencia de marcadores de alzhéimer no ha variado.
“El diagnóstico futuro se sustentará por biomarcadores, pero eso nos meterá en un escenario que posibilita la identificación de personas antes de que tengan síntomas”, admite Fortea, que tampoco recomienda ese diagnóstico preclínico “porque todavía no podemos hacer nada”. A fin de cuentas, ¿de qué sirve esta información en una enfermedad sin cura?
La experiencia de Fortea con pacientes que tienen un 50% de probabilidades de desarrollar alzhéimer por causas genéticas es que no hay una respuesta correcta. “Hay gente que no quiere saberlo y para otros es peor vivir con la incertidumbre”. Por eso, “aun sin tratamiento, la planificación, la reducción del estrés y el respeto a la autonomía del paciente” son factores a tener en cuenta.
Fortea piensa que el panorama puede cambiar en unos años si aparecen fármacos más similares a los del colesterol en cuanto a precio y seguridad, eficaces en fases asintomáticas. “Si funcionan, se tratará la amiloidosis como se trata el colesterol, porque no todo el mundo con niveles altos acaba teniendo un infarto y, sin embargo, los tratas porque sabes que sale a cuenta”.
“Hay ensayos clínicos en marcha en los que se están dando [los anticuerpos monoclonales] a pacientes asintomáticos con amiloidosis. Si demuestran que quitar el amiloide cuando no tienes síntomas previene la enfermedad, el debate decaerá”, explica Fortea. Espay, por su parte, considera que estos ensayos han sido hasta ahora “fallidos”. De los siete publicados, asegura que cuatro mostraron que el placebo era superior y que el grupo tratado salía peor parado. Dos de los más esperados finalizarán en 2027 y 2029.
Aunque no rehúye las controversias, Fortea cree que nos encontramos en un período de cambio de paradigma. “Ahora vas a los congresos y hay una fase de euforia porque venimos de muchos años de fracasos. ¿Que [los nuevos tratamientos y marcadores] generarán nuevos problemas? Por supuesto, pero benditos sean, es mejor que antes”. El neurólogo apuesta por transmitir un “optimismo racional” al público: “Hay gente con enfermedad avanzada que por desgracia no se beneficiará de estos avances, pero para ti y para mí el escenario será muy diferente del que había hace treinta años”.
