El Alzheimer es una enfermedad de agregación. Las neuronas en el cerebro humano producen una proteína llamada beta amiloide y estas proteínas por sí mismas, llamadas monómeros de beta amiloide, realizan tareas importantes para las neuronas. Pero en los cerebros de las personas con enfermedad de Alzheimer, los monómeros beta amiloides han abandonado su trabajo y se han unido. Primero, forman oligómeros, pequeños grupos de hasta una docena de proteínas, luego cadenas más largas y, finalmente, depósitos grandes llamados placas. Durante años, los científicos creían que las placas desencadenaban los trastornos cognitivos característicos del alzhéimer. Pero una investigación reciente demostraba que los agregados más pequeños de beta amiloide son los elementos tóxicos de esta enfermedad.
Ahora, un equipo dirigido por investigadores de la Universidad de Washington (EE.UU.) ha desarrollado péptidos sintéticos que atacan e inhiben esos pequeños agregados tóxicos. Como explican en un artículo publicado en PNAS, sus péptidos sintéticos, que están diseñados para plegarse en una estructura conocida como lámina alfa, pueden bloquear la agregación beta de amiloide a en las etapas más iniciales y tóxicas de la formación de los oligómeros.
El equipo demostró que el bloqueo de la lámina alfa sintética redujo la toxicidad activada por beta amiloide en células neurales humanas cultivadas en cultivo, e inhibió los oligómeros beta amiloides en dos modelos animales de laboratorio para el alzhéimer. Estos hallazgos aportan evidencia al creciente consenso de que los oligómeros beta-amiloides, no las placas, son los verdaderos agentes tóxicos de la enfermedad de Alzheimer.
El bloqueo de la lámina alfa sintética redujo la toxicidad activada por beta amiloide en células neurales humanas cultivadas en cultivo
Los resultados también indican que las láminas alfa sintéticas podrían formar la base de un nuevo tratamiento diseñado a eliminar oligómeros tóxicos en las personas, señala la autora del estudio, Valerie Daggett, de la Universidad de Wisconsin.
«Se trata de dirigirse a una estructura específica de beta amiloide formada por los oligómeros tóxicos -explica Daggett-. Lo que hemos demostrado aquí es que podemos diseñar y construir láminas alfa sintéticas con estructuras complementarias para inhibir la agregación y la toxicidad de la beta amiloide, mientras se dejan intactos los monómeros biológicamente activos».
Utilizando técnicas espectroscópicas novedosas y convencionales, el equipo de Daggett observó las etapas individuales del desarrollo de los grupos beta amiloides, desde los monómeros hasta los oligómeros de seis y 12 proteínas hasta las placas, en líneas celulares neurales humanas. Los investigadores confirmaron que los estadios oligoméricos eran más tóxicos para las neuronas, lo que concuerda con los informes clínicos de las placas beta amiloides en los cerebros de las personas que no tienen alzhéimer.
Cada vez más investigaciones indican que los oligómeros beta amiloides son los agentes tóxicos que alteran las neuronas
«La beta amiloide definitivamente desempeña un papel principal en la enfermedad de Alzheimer, pero aunque históricamente la atención ha estado en las placas, cada vez más investigaciones indican que los oligómeros beta amiloides son los agentes tóxicos que alteran las neuronas», comenta Daggett.
Además, los investigadores diseñaron y construyeron pequeños péptidos de lámina alfa sintéticos, cada uno compuesto de solo 23 aminoácidos, los componentes básicos de las proteínas. Los péptidos sintéticos se pliegan en una estructura similar a una horquilla y no son tóxicos para las células. Pero las láminas alfa sintéticas neutralizaron los oligómeros beta amiloides en cultivos de células neuronales humanas, inhibiendo la agregación adicional mediante el bloqueo de partes de los oligómeros involucrados en la formación de grupos más grandes.
Los péptidos también protegieron a los animales de laboratorio del daño de oligómeros tóxicos. En el gusano común de laboratorio Caenorhabditis elegans, otro modelo para la enfermedad de Alzheimer, el tratamiento con láminas alfa sintéticas retrasó el inicio de la parálisis inducida por beta amiloide.
El equipo de Daggett continúa los experimentos con láminas alfa sintéticas para diseñar compuestos que todavía mejores para eliminar los oligómeros beta amiloides. «Lo que realmente buscamos son posibles terapias contra la beta amiloide y medidas de diagnóstico para detectar oligómeros tóxicos en las personas. Esos son los próximos pasos», concluye.
