Les anticorps monoclonaux ont 50 ans : retour sur une révolution thérapeutique, par le Pr Alain Fischer
Une révolution silencieuse a bouleversé ces dernières années la thérapeutique : l’émergence des biothérapies. De quoi s’agit-il ? De traitements fondés sur des produits biologiques : protéines, cellules, ARN et ADN. Ils représentent aujourd’hui près de 50 % des médicaments mis sur le marché chaque année contre à peine 10 % il y a 25 ans. Tous les champs de la médecine sont concernés. Parmi ces biothérapies, une place de choix revient aux anticorps monoclonaux. Ils ont été inventés en 1975 par deux chercheurs travaillant à Cambridge : George Kohler et Cesar Milstein. Leur travail leur a valu l’attribution du prix Nobel en 1984.
A partir de la connaissance des anticorps, ces protéines produites par une catégorie de globules blancs (les lymphocytes B impliqués dans l’immunité contre les microbes pathogènes), Kohler et Milstein ont eu l’ingénieuse idée de fusionner au laboratoire des lymphocytes B de souris immunisées contre un antigène donné avec une lignée de lymphocytes B cancéreux (de myélome). Ils ont obtenu, après sélection, des lymphocytes B immortels, appelés hybridomes, produisant chacun un anticorps dirigé contre l’antigène utilisé. La communauté scientifique perçut immédiatement le potentiel d’utilisation de tels hybridomes pour produire à façon et en quantité des anticorps contre toutes sortes d’antigènes (microbes, protéines) utilisés d’abord dans des projets de recherche puis comme outils diagnostics de dosage et enfin comme arme thérapeutique.
Il ne fallut que 11 ans pour qu'en 1986 un premier anticorps monoclonal soit utilisé pour traiter le rejet de greffe de rein en ciblant les lymphocytes T responsables du rejet. Cependant, ces premiers anticorps avaient une durée de vie courte, ils étaient susceptibles d’entraîner une réaction allergique forte et leurs capacités fonctionnelles n’étaient pas optimales du fait de leur provenance murine. Des avancées technologiques ont progressivement "humanisé" ces anticorps jusqu’à ce que des anticorps entièrement d’origine humaine puissent être produits. Plus de 15 000 brevets ont été déposés à propos des améliorations et indications thérapeutiques des anticorps monoclonaux ! Le premier d’entre eux, qui cible une protéine (cytokine) pro-inflammatoire (le TNF), fut utilisé dès 2002 avec grand succès dans le traitement de maladies inflammatoires comme la polyarthrite rhumatoïde puis la maladie de Crohn et depuis sept autres maladies inflammatoires chroniques. Le chiffre d’affaires des anticorps anti-TNF atteint 20 milliards de dollars par an !
Progrès technologiques
A ce jour, selon une étude récemment publiée, 212 anticorps monoclonaux sont entrés en pratique médicale. Des dizaines de millions de patients par le monde en ont bénéficié. L’indication la plus courante concerne les cancers, par exemple un anticorps dirigé contre les lymphocytes B pour traiter des lymphomes ou un anticorps dirigé contre un sous-groupe de cancer du sein. Dans ces cas, l’objectif est d’induire la mort des cellules cancéreuses sur lesquelles se fixe l’anticorps, grâce à l’activation de cellules tueuses. Les anticorps sont devenus une arme essentielle du traitement des maladies auto-immunes et inflammatoires (sclérose en plaques, psoriasis…). Mais les indications sont plus larges : traitement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge par injection intraoculaire (vitréenne) d’un anticorps qui neutralise un facteur de croissance vasculaire ou encore prévention chez le nouveau-né des bronchiolites provoquées par le virus respiratoire syncytial.
La liste des indications est longue et s’enrichit encore grâce aux progrès technologiques : par exemple en matière de traitement des cancers, couplage à un anticorps d’une molécule cytotoxique dont l’action est ainsi ciblée de façon spécifique vers les cellules tumorales, ou encore construction d’anticorps dits bispécifiques (disposant de 2 valences distinctes), capables de lier une cellule immune à une cellule tumorale pour favoriser la destruction de cette dernière. Il existe bien sûr des limites à leur emploi, notamment le fait qu’ils ne peuvent cibler sauf cas particulier que des antigènes membranaires ou solubles mais pas intracellulaires. Les efforts de recherche se poursuivent pour en améliorer la spécificité, l’affinité, les propriétés biologiques et la stabilité. Kohler et Milstein, qui n’avaient pas déposé de brevet sur leur invention, n’avaient certainement pas anticipé la remarquable avancée médicale qu’ils ont générée !
Alain Fischer est professeur émérite au Collège de France et cofondateur de l’Institut des maladies génétiques (Imagine).