Este año millones de personas en todo el mundo han cambiado radicalmente su forma de vida para evitar el contacto con otras personas y, por ende, el nuevo coronavirus. A pesar del distanciamiento social, muchos todavía se han enfermado en parte por otras infecciones virales. Esto se debe a que, como los científicos están aprendiendo cada vez más, muchos virus acechan silenciosamente en el cuerpo humano, escondidos en las células de los pulmones, la sangre y los nervios y dentro de las multitudes de microbios que colonizan nuestro intestino.
Los biólogos estiman que 380 billones de virus viven sobre y dentro de nuestros cuerpos en este momento, 10 veces la cantidad de bacterias, advierte una investigación publicada en la revista de divulgación científica Scientific American. Algunos pueden causar enfermedades, pero muchos simplemente coexisten con nosotros.
A finales de 2019, por ejemplo, investigadores de la Universidad de Pensilvania descubrieron 19 cepas diferentes de redondovirus en el tracto respiratorio; unos pocos estaban asociados con enfermedad periodontal o enfermedad pulmonar, pero otros posiblemente podrían combatir enfermedades respiratorias. El conocimiento en rápida expansión de los científicos deja en claro que no estamos compuestos principalmente por células “humanas” que ocasionalmente son invadidas por microbios; nuestro cuerpo es realmente un superorganismo de células que conviven, bacterias, hongos y el más numeroso de todos: virus.
Hace una década, los investigadores apenas sabían que existía el viroma humano. Hoy vemos al vasto viroma como una parte integral del microbioma humano más grande, una colcha loca de organismos microscópicos pasivos y activos que ocupan casi todos los rincones de nuestro ser. “Hemos estado mapeando el viroma durante 10 años, y cuanto más investigamos, más parece el viroma como una asociación que puede influir en nuestra vida diaria tanto positiva como negativamente. Investigaciones recientes muestran que incluso podríamos aprovecharlo para promover nuestra propia salud”, dijo David Pride, especialista en enfermedades infecciosas, profesor asociado de patología en la Universidad de California en San Diego y autor de la investigación.
Los investigadores de la Universidad Rockefeller, por ejemplo, han purificado una enzima de un virus que mata las bacterias que se encuentran en los pacientes que luchan contra la infección por estafilococos resistentes a la meticilina. Los resultados son tan alentadores que la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) ha designado a la enzima como una “terapia de avance” y ahora se encuentra en ensayos clínicos de Fase 3. Hoy en día hablamos habitualmente de las bacterias “buenas” y “malas” en nuestras vidas. Los virus pertenecen a las mismas categorías. El desafío ahora es descubrir cómo detener a los malos y promover los buenos.
Infectados al nacer
El cuerpo humano es un entorno rico en microbios, repleto de proteínas, grasas y carbohidratos. Muchos virus han descubierto cómo prosperar pacíficamente sin enfermarnos.
Los virus necesitan invadir las células huésped para reproducirse y son expertos en explotar todas las opciones de nuestro cuerpo. Hace una docena de años, la secuenciación económica del genoma nos llevó a descubrir abundantes virus en la boca y el intestino. Aproximadamente en 2013, los científicos localizaron virus en la piel y en el tracto respiratorio, la sangre y la orina. Más recientemente, los hemos encontrado en lugares aún más sorprendentes.
Parece que nuestros viromas comienzan a acumularse cuando nacemos. Los estudios revelan una gran diversidad de virus en el intestino del bebé poco después del nacimiento, lo que sugiere que probablemente provienen de las madres de los bebés, algunos ingeridos de la leche materna. Algunos de estos virus disminuyen en número a medida que los bebés alcanzan semanas o meses de edad; otros ingresan a sus cuerpos por el aire, el agua, la comida y otras personas. Estos virus crecen en número y diversidad, infectando células donde persistirán durante años. Los viromas infantiles son inestables, mientras que los viromas adultos son relativamente estables. Los anellovirus, una familia de 200 especies diferentes, están presentes en casi todas las personas a medida que envejecemos. Esto también refleja lo que observamos para las bacterias.
Muchos de los virus que viven dentro de nosotros no se dirigen a nuestras células. En cambio, buscan las bacterias en nuestros microbiomas. Conocidos como bacteriófagos o fagos, estos virus se cuelan dentro de las células bacterianas, usan la maquinaria allí para hacer copias de sí mismos y luego a menudo estallan para infectar más bacterias, matando a sus células huésped en el proceso. Los bacteriófagos son de naturaleza casi ubicua. Si miramos lo suficiente, los encontraremos en el suelo, en cualquier fuente de agua desde el océano hasta el grifo de casa y en ambientes extremos como minas de ácido, el Ártico y aguas termales. Incluso los encontraremos flotando en el aire. Persisten en todos estos lugares porque están cazando las bacterias que viven en todos estos lugares. Los humanos somos un coto de caza más.
En 2017, Sophie Nguyen y Jeremy Barr, entonces en la Universidad Estatal de San Diego, demostraron que muchos fagos llegan a sus ubicaciones finales en el cuerpo cruzando las membranas mucosas. En experimentos de laboratorio, los fagos trabajaron a través de membranas que recubren el intestino, los pulmones, el hígado, los riñones e incluso el cerebro. Pero cuando cruzan aleatoriamente a un lugar como el sistema nervioso central, donde hay pocas bacterias para ser huéspedes, es posible que no tengan forma de replicarse y, en última instancia, mueran.
Virus personales
El viroma puede variar mucho de una parte del cuerpo a otra. Los virus en la boca son diferentes de los virus en el intestino, que son diferentes de los virus en la orina o en la sangre. “Sabíamos que este era el caso de las bacterias, pero al principio no teníamos suficientes datos para los virus. Aunque no es difícil encontrar voluntarios que escupirán en una taza, es difícil conseguir que proporcionen muestras de heces o sangre y persuadir a las universidades para que aprueben la obtención y el procesamiento de estas muestras. Aún así, los investigadores han hecho lo suficiente de este trabajo ahora como para poder decir qué parte del cuerpo están examinando con solo notar los virus presentes”, explicó el experto.
Junto a su colega Melissa Ly, el especialista logró demostrar que al comparar los viromas de personas no relacionadas se puede determinar si alguno de ellos vive juntos. “Aunque diferentes personas pueden tener viromas significativamente diferentes, las personas que cohabitan parecen compartir alrededor del 25 por ciento de los virus en sus viromas. Los virus pueden transmitirse de un miembro del hogar a otro no solo a través de medios contagiosos típicos como la tos, sino también a través del contacto casual y compartir lavabos, inodoros, escritorios y alimentos. Aunque solo hemos estudiado a un pequeño número de personas, los datos muestran que los compañeros de habitación no románticos comparten un porcentaje de virus similar al de los compañeros de habitación románticos. El contacto íntimo parece hacer poca diferencia; basta con vivir en el mismo espacio”, aseguró Pride.
Sin embargo, el rompecabezas es complicado. Shira Abeles, también de UC San Diego, ha identificado grandes diferencias en los viromas orales de hombres y mujeres; las hormonas podrían ser la razón, pero nadie ha demostrado tal conexión. Sabemos que los viromas pueden variar considerablemente con las poblaciones geográficas. Por ejemplo, hay menos diversidad en los viromas de individuos en países occidentales que entre individuos en países no occidentales. Estas diferencias pueden estar relacionadas tanto con la dieta como con el medio ambiente.
¿Vagabundos o gorrones?
Muchos virus en nuestro viroma infectan bacterias, pero una proporción menor infecta directamente a las células de nuestros tejidos. Estos virus pueden ser una minoría porque nuestro sistema inmunológico los suprime. Iwijn De Vlaminck, entonces en la Universidad de Stanford, demostró que cuando el sistema inmunológico de una persona se ve fuertemente desafiado, por ejemplo, cuando alguien ha recibido un trasplante de órgano y debe tomar medicamentos inmunosupresores para evitar rechazar el órgano, la presencia de ciertos virus aumenta dramáticamente. En estos casos, vemos un aumento tanto en los virus que se sabe que causan enfermedades como en los que no. Esta observación sugiere que, en circunstancias normales, nuestro sistema inmunológico mantiene al viroma bajo control, pero cuando la inmunidad se ve obstaculizada, los virus pueden multiplicarse fácilmente.
Es posible que estemos viendo este tipo de oportunismo con COVID-19. Las personas que se enferman por el virus del SARS-CoV-2, en particular las que padecen una enfermedad grave, pueden desarrollar coinfecciones. Las más comunes son una neumonía bacteriana secundaria, o bacteriemia (aumento de bacterias en el torrente sanguíneo), que involucra organismos como Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae. Aunque es menos común, también hemos visto coinfecciones virales como influenza, virus respiratorio sincitial y adenovirus. Los virus que acechan en el viroma también pueden reactivarse, como el virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus. Cuando el sistema inmunológico está prestando atención al COVID-19, el paciente puede ser más susceptible a otros brotes virales.
Muchos fagos, a pesar de ser cazadores, viven en armonía con sus presas durante mucho tiempo y es posible que nunca salgan. Un virus es simplemente una bola de proteína que envuelve una molécula de instrucciones genéticas: el código genético del virus. Cuando algunos fagos infectan una bacteria, integran su genoma en el genoma de la bacteria. Aunque ciertos virus se reproducen inmediatamente, matando a las bacterias de su huésped, otros fagos simplemente persisten dentro de su huésped, como si estuvieran en hibernación silenciosa. Esta es probablemente una estrategia de supervivencia; cuando la bacteria huésped se divide, creando una copia de su genoma, también copia el genoma del fago. En este modelo, la supervivencia del huésped determina la supervivencia del fago, por lo que el fago tiene un gran interés en mantener a su huésped. Está claro por qué tal estrategia beneficia al fago, pero no está tan claro cómo podría beneficiar a las bacterias.
Cuando surge la oportunidad, los fagos que hibernan pueden despertar y producir mucha progenie, matando a sus células huésped. A veces, los fagos que salen se llevan genes bacterianos junto con ellos. Esta carga útil a veces puede beneficiar a las próximas bacterias que infectan los fagos. Se han encontrado fagos en la saliva, por ejemplo, portadores de genes que ayudan a las bacterias a evadir nuestro sistema inmunológico. Algunos fagos incluso llevan genes que ayudan a las bacterias a resistir a los antibióticos. Los fagos no necesitan tales genes, porque los antibióticos no pueden matar los fagos, por lo que cuando proporcionan los genes a las bacterias, promueven la supervivencia de los hospedadores, sinónimo de la supervivencia de los fagos.
Los fagos pueden proteger aún más a su anfitrión. La bacteria Pseudomonas aeruginosa, más conocida por causar neumonía, desencadena una serie de enfermedades. Las personas que padecen enfermedades pulmonares como la fibrosis quística encuentran casi imposible eliminar esta bacteria de sus pulmones, incluso cuando toman antibióticos diseñados para matarla. Algunas P. aeruginosa han integrado lo que se denominan fagos filamentosos en sus genomas. En 2019, investigadores dirigidos por un grupo en Stanford, incluidos Elizabeth Burgener y Paul Bollyky, descubrieron que los fagos filamentosos pueden formar una capa protectora: capas de carbohidratos y proteínas que ayudan a las bacterias a esconderse de los antibióticos. Esto permite que las bacterias se refugien en su lugar hasta que los antibióticos desaparezcan, viviendo para causar una infección otro día.
Virus que nos ayudan
No es un gran salto preguntarse si podemos aprovechar los virus que viven dentro de nosotros para mejorar nuestra salud. Se han encontrado algunos casos en los que esto sucede de forma natural. A medida que los fagos se mueven por el cuerpo en busca de bacterias, algunas de ellas se unen a las células de la superficie de las membranas mucosas, como las que recubren la nariz, la garganta, el estómago y los intestinos. Los fagos no pueden replicarse allí, pero pueden esperar a que llegue un huésped vulnerable.
Este proceso teóricamente podría protegernos de algunas enfermedades. “Supongamos que una persona come alimentos contaminados con la bacteria Salmonella. Si las bacterias rozan la membrana del estómago, los fagos podrían aparentemente infectar a las bacterias y matarlas antes de que causen enfermedades. De esta manera, los fagos pueden servir como un sistema inmunológico de facto que nos protege contra enfermedades. Nadie ha demostrado esto todavía, pero en 2019 un grupo de investigación en Finlandia demostró que los fagos unidos al moco en los cerdos y la trucha arco iris persistieron allí durante siete días y protegieron contra un tipo de bacteria que infecta a estos animales”, dijo Pride.
Un fago que recibe mucha atención es el crAssphage, descubierto en 2014 por Bas Dutilh del Radboud Institute en los Países Bajos. Los estudios realizados desde entonces han demostrado que habita en la mayoría de las personas en todo el mundo, excepto, al parecer, en las poblaciones tradicionales de cazadores-recolectores. Es inusual encontrar exactamente el mismo virus diseminado a lo largo y ancho, y nadie lo ha relacionado con ninguna enfermedad. Los científicos creen que controla la prevalencia de una bacteria intestinal común llamada Bacteroides. Si es así, podríamos aprovecharlo para mejorar las condiciones gastrointestinales. Es tan frecuente en las heces humanas que los investigadores ahora lo prueban en el agua potable para ver si el agua ha sido contaminada por aguas residuales.
Los médicos están especialmente interesados en los fagos que podrían contrarrestar el aumento agresivo de bacterias resistentes a los antibióticos. El desarrollo de nuevos antibióticos no ha ido a la par. La Organización Mundial de la Salud estima que para 2050 estos patógenos causarán al menos 10 millones de muertes al año, por lo que las terapias alternativas son vitales. Los fagos se descubrieron hace más de 100 años y los médicos intentaron utilizarlos para tratar las bacterias que causan enfermedades, aunque sin gran éxito. En la década de 1940, los antibióticos reemplazaron a los fagos en la mayor parte del mundo porque los medicamentos eran mucho más efectivos y mucho más fáciles de usar. Ahora, algunos investigadores médicos, como los investigadores de la Universidad Rockefeller, que utilizaron una enzima fago para combatir la infección por Staphylococcus resistente a la meticilina, están revisando los fagos.
Durante años, la mayoría de los médicos han tenido miedo de administrar fagos porque no sabían si el sistema inmunológico humano reaccionaría de forma exagerada, provocando niveles peligrosos de inflamación. Los fagos para uso terapéutico se cultivan en bacterias, y si las bacterias no se eliminan por completo antes de que se administren los fagos, las bacterias pueden desencadenar una respuesta inmune demasiado agresiva. Hoy en día contamos con métodos más sofisticados para purificar fagos y las preocupaciones sobre las reacciones adversas han disminuido en gran medida.
Lo que realmente limita el uso de fagos para tratar enfermedades infecciosas es que es difícil encontrar virus eficaces. Durante muchos años, los investigadores han examinado los hábitats naturales en busca de fagos que pudieran ser activos contra las bacterias que causan enfermedades humanas. Ahora que sabemos que los virus abundan en las heces, la saliva y el esputo, los investigadores se han dado cuenta de que una de las fuentes más ricas en fagos pueden ser las plantas de tratamiento de aguas residuales locales.
Algunos de estos fagos ya se están utilizando para tratamientos experimentales. En un caso histórico de 2016 supervisado por Robert Schooley, también en UC San Diego, los médicos usaron fagos de aguas residuales, así como los de fuentes ambientales, para tratar con éxito a Tom Patterson, un profesor de la escuela que sufría un fracaso multiorgánico debido a Acinetobacter baumannii, una bacteria notoriamente resistente a los medicamentos.
Salud mejorada
A medida que aprendamos más sobre las funciones de los virus en el viroma humano, es posible que descubramos más posibilidades terapéuticas. Alejandro Reyes, de la Universidad de Washington en St. Louis, ha demostrado que los fagos en ratones pueden dar forma a las comunidades bacterianas de los roedores, aunque no estamos seguros de qué cambia primero: los virus o las bacterias. Si las comunidades virales cambian primero, pueden esculpir las comunidades bacterianas para servirlas. Si las comunidades bacterianas cambian primero, es probable que las comunidades virales simplemente se estén adaptando para poder infiltrarse en las bacterias remodeladas. Los investigadores han demostrado que los viromas pueden cambiar significativamente en la enfermedad periodontal y en las enfermedades inflamatorias del intestino.
“Aunque nos llevará mucho tiempo desentrañar el viroma humano, es importante considerar qué tan lejos hemos llegado en tan solo 10 años. Hace una década, muchos científicos pensaban en el microbioma como una especie de capa pasiva de organismos diminutos dentro del cuerpo, principalmente en el intestino. Ahora sabemos que, aunque algunas partes del microbioma son estables, algunas partes están activas y cambiantes. Y empieza a parecer que los jugadores más dinámicos son los virus”, manifestó el experto.
Y concluyó: “A medida que profundizamos, podemos encontrar nuevas categorías de virus que afectan la salud humana, así como nuevas formas de explotar los virus para manipular nuestro microbioma y protegernos de enfermedades. Si los humanos podemos descubrir cómo gestionar los virus malos y explotar los buenos, podríamos ayudarnos a convertirnos en superorganismos más fuertes”.
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