De acuerdo con los datos de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), en el año 2017 se diagnosticaron en nuestro país 5.878 nuevos casos de cáncer de hígado, muy especialmente en varones y personas mayores de 50 años. Un tipo de tumor que, si bien sexto en frecuencia a nivel global, se corresponde con la segunda enfermedad oncológica más letal. La razón para esta elevada mortalidad que se explica, además de por el retraso diagnóstico, por la falta de tratamientos eficaces frente a este tipo de cáncer. Sin embargo, es posible que los antibióticos puedan llegar a jugar un papel muy importante en su abordaje. Y es que como muestra un estudio llevado a cabo por investigadores del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos (NCI), la capacidad del sistema inmune para combatir los tumores hepáticos se encuentra directamente condicionada por la composición de la flora intestinal. O así sucede, cuando menos en modelos animales –ratones.
Como explica Tim Greten, director de esta investigación publicada en la revista «Science», «los que hemos visto utilizando diferentes modelos de tumores es que si uno administra antibióticos a un ratón y elimina ciertas especies bacterianas de la flora intestinal, entonces puede cambiar la composición de las células inmunes del hígado y, así, influir sobre el crecimiento de los tumores hepáticos. Nuestro trabajo supone un gran ejemplo de cómo lo que aprendemos en la investigación básica puede ofrecernos una visión de los mecanismos oncológicos y facilitar el desarrollo de tratamientos potenciales».
Activar a las células asesinas
Cada vez es mayor el número de estudios que constatan que la flora intestinal juega un papel fundamental en la regulación de muchas de las funciones vitales de nuestro organismo, caso de la actividad del sistema inmune. Y asimismo, que el desequilibrio en la composición de esta microbiota intestinal, esto es, que haya más o menos especies bacterianas ‘buenas’ o ‘malas’, se asocia a un mayor riesgo de desarrollo de distintas enfermedades, entre otras la diabetes, la obesidad y el cáncer. Sin embargo, las evidencias sobre el papel que juega este microbioma en la aparición del cáncer hepático con nimias, por no decir nulas.
Con objeto de evaluar la posible relación entre la microbiota intestinal y este tipo de cáncer, los autores recurrieron a un modelo animal –ratones– al que, tras inocularle células cancerígenas en el hígado, administraron distintas combinaciones de antibióticos. ¿Y qué pasó? Pues que tal y como era esperable, los fármacos eliminaron a muchas de las bacterias de sus intestinos. Pero aún hay más. La muerte de estas bacterias provocó que los animales desarrollaran tumores hepáticos más pequeños y en mucha menor cantidad.
La cantidad de linfocitos T responsables de controlar y regular el tamaño de los tumores se vio incrementada en el hígado gracias a la administración de antibióticos
Pero, ¿por qué el tratamiento con antibióticos, o lo que es lo mismo, la eliminación de bacterias de la flora intestinal, suprimió el crecimiento de los tumores en el hígado? Pues porque según los resultados, esta erradicación bacteriana conllevó un incremento en la cantidad de células ‘asesinas’ o células NK –del inglés ‘natural killers’, tipo de linfocito T responsable de controlar y regular el tamaño de los tumores– en los hígados de los animales. De hecho, los autores constataron que la reducción en la proliferación de los tumores hepáticos inducida por la antibioterapia fue directamente dependiente del número de células asesinas. Es más; los resultados también mostraron que la acumulación de células NK en el hígado era consecuencia del incremento de la expresión de una proteína denominada CXCL16 en las células que conforman la paredes de los capilares hepáticos.
Como indica Tim Greten, «llegados a este punto, nos preguntamos por qué los ratones tratados con antibióticos tenían una mayor producción de CXCL16 en las células endoteliales. Y es que este era el punto fundamental. Y lo que vimos es que los ácidos biliares pueden controlar la expresión de CXCL16. Así que hicimos más experimentos y pudimos concluir que si tratamos a los ratones con ácidos biliares, entonces podíamos cambiar el número de células NK en el hígado y, por ende, la cifra de tumores».
¿También en humanos?
Finalmente, los autores evaluaron si los ácidos biliares, esto es, los ácidos que son liberados por el hígado para ayudar a romper los lípidos durante la digestión, también controlan la expresión de la proteína CXCL16 en el hígado de los seres humanos. Y la respuesta es sí, por lo que como concluye el director de la investigación, «si bien nuestros resultados son únicamente preliminares, el mecanismo novedoso descrito en nuestro trabajo podría aplicarse a los pacientes de cáncer».
Y en este contexto, ¿hay alguna especie bacteriana específica que, residente en el intestino, pueda jugar un papel importante en la lucha frente al cáncer de hígado? Pues sí: ‘Clostridium scindens’, responsable de controlar el metabolismo de los ácidos biliares en el intestino de los ratones –y por ende, de regular la expresión de CXCL16, la acumulación de células asesinas y el crecimiento tumoral.
