Ученые из университета Тель Авива опубликовали новую работу, в которой описали уникальный механизм действия определенной мутации гена ADNP. Патогенные варианты этого гена могут быть причиной развития когнитивных нарушений и расстройств аутистического спектра. Однако у одного из обследованных детей, у которого присутствовала патогенная мутация, течение заболевания было очень легким. Это оказалось обусловлено наследованием от матери другой мутации, которая улучшила функции ADNP и «защитила» ребенка от развития тяжелой патологии. Результаты работы изложены в журнале Genomic Psychiatry, а название статьи говорит, что взаимодействие между мутациями напомнило автором классику вестерна, фильм «Хороший, плохой, злой».
Credit: Public domain
Белок ADNP (activity-dependent neuroprotective protein) играет незаменимую роль в формировании и функционировании центральной нервной системы (ЦНС). Патогенные варианты гена ADNP могут привести к развитию синдрома Хельсмуртел-ван дер Аа – редкого генетического заболевания, проявляющегося нарушением когнитивного развития, расстройством аутистического спектра, нарушением строения лицевого скелета.
В университете Тель Авива долгие годы изучают белок ADNP, его функции в ЦНС, связь с различными патологическими состояниями, влияние препарата давунетид на заболевания, связанные с неправильной работой этого белка (кстати, с неплохим эффектом). Их недавнее открытие заставило по-новому взглянуть на работу этого белка.
Группа ученых тестировала людей с различными вариантами гена ADNP по шкале адаптивного поведения Вайнленд (VABS). В исследование было включено 15 участников возрастом от 1 до 27 лет с гетерозиготными патогенными мутациями гена ADNP. Вопросы задавались родителям или опекунам детей с задержкой когнитивного и моторного развития. Была выявлена взаимосвязь между тяжестью симптомов заболевания и размерами экспрессирующегося белка ADNP.
В одном из случаев исследователи получили неожиданные результаты. По данными предыдущих статей дети, имеющие определенную мутацию (p.955Argfs*36) в гене ADNPимели тяжелые когнитивные проблемы и низкие показатели по VABS. В группе обследуемых детей один ребенок с этой мутацией имел хорошие оценки по шкале VABS. Оказалось, что он унаследовал от матери другую мутацию (p.Glu931Glyfs*12) в гене ADNP, которая улучшая функционирование этого белка, добавляя дополнительный сайт для связывания с окружающими регуляторными белками. Таким образом, мутация p.Glu931Glyfs*12 оказала защитное действие по отношению к патогенному варианту p.955Argfs*36, что вылилось в мягкое течение заболевания и небольшие когнитивные нарушения у ребенка.
Патогенные варианты в гене ADNP выявляются в структуре множества болезней, таких как болезнь Альцгеймера, другие виды нейродегенерации, расстройства аутистического спектра. Сделанное открытие позволяет по-новому взглянуть на возможности генетической терапии и прогнозирования течения этих состояний.
Текст: Вадим Русскин.
Illana Gozes et al, Protective inherited mutations in activity-dependent neuroprotective protein (ADNP): the good, the bad, and the ugly, Genomic Psychiatry(2024). DOI: 10.61373/gp024r.0079. url.genomicpress.com/45ek73de.
