Специалисты Отдела функциональной геномики Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова описали семь пациентов с патогенными вариантами в гене TBCE, которые имеют новый, ранее неизвестный в литературе фенотип. Также ученые установили молекулярные причины его развития. Исследование опубликовано в журнале The Journal of Сlinical Endocrinology & Metabolism, сообщается на агрегаторе научной информации InScience.Pro.
Патогенные варианты гена TBCE ранее связывали с тяжелыми заболеваниями: синдромами Санджада-Сакати, Кенни-Кэффи 1-го типа и прогрессирующей энцефалопатией с амиотрофией и атрофией зрительного нерва.
В лаборатории функционального анализа Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова ученые провели комплексное исследование, в ходе которого совместно с клиническими специалистами выявили семь пациентов с новым, клинически более легким фенотипом. Он проявляется амиотрофией, тестикулярной недостаточностью, умственной отсталостью в легкой форме. Также у пациентов может отмечаться низкий рост.
У всех пациентов специалисты выявили один и тот же вариант гена TBCE, который вызывает такие клинические проявления. Уникальность ситуации в том, что выявленный патогенный вариант нарушает сплайсинг, что приводит к сдвигу рамки считывания. Обычно это становится причиной тяжелого течения заболевания, однако у семи пациентов, наоборот, отмечаются более легкие проявления. Потребовался целый ряд научных исследований, чтобы установить причину этого явления. Специалистам удалось выяснить, что трансляция происходит с альтернативной рамки, поэтому синтезируется белок, способный частично выполнять свои функции. Это является причиной более легких клинических проявлений.
Такое развитие наследственного заболевания удалось описать впервые, в научной литературе не найдено других примеров, при которых установлен подобный молекулярный механизм.
Работа специалистов лаборатории функционального анализа Отдела функциональной геномики МГНЦ открывает новые возможности для изучения связи генетических вариантов и их клинических проявлений, а также биоинформатического анализа уже описанных заболеваний для более детального их изучения с применением подходов, использованных в этой работе.
«Как правило, сдвиг рамки считывания приводит к полной потери функции гена. Более того, для гена TBCE не описаны случаи полной потери функции обоих копий гена, предположительно такая ситуация является эмбриолетальной, то есть не совместимой с рождением, однако вопреки этому у наших пациентов мы нашли генетический вариант, который должен полностью ломать работу гена, но с клинически более легким фенотипом. Пришлось применить целый спектр молекулярных методов для того, чтобы установить, что причина данной несостыковки заключается в трансляции с альтернативной рамки, которая компенсировала сдвиг рамки считывания, обусловленный нарушением сплайсинга. Эта работа еще раз показала, насколько важно сегодня детальное изучение связи генотипа и фенотипа, поскольку это позволяет нам выявлять новые клинические формы наследственных заболеваний у человека и лучше понимать, как патогенные генетические варианты реализуются в клинический фенотип. Мы планируем продолжить эту работу и выявить схожие молекулярные механизмы в других генах человека. Данная работе может помочь лучше понять молекулярные механизмы клинического полиморфизма наследственных заболеваний человека», — рассказал заведующий лабораторией функционального анализа Отдела функциональной геномики Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова Петр Спарбер.
Текст: Inscience.Pro
Peter Sparber, Evgeniia Ulas, Alexandra Filatova, Eugene Tatarskiy, Grigory Perelman, Nina Makretskaya, Elena Nagaeva, Maria Kareva, Elena Frolova, Natalia Kalinchenko, Anna V Tvorogova, Sergey Golyshev, Anton Burakov, Vyacheslav Tabakov, Ekaterina Lozier, Fedor Konovalov, Victoria Voinova, Anatoly Tiulpakov, Mikhail Skoblov, Out-of-frame Translation Rescues a Loss-of-function Variant in a Novel TBCE Phenotype, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2024;, dgae839, https://doi.org/10.1210/clinem/dgae839
