Поиск подходов к лечению хронических болевых синдромов имеет огромную актуальность в связи с распространенностью этой проблемы. В новом исследовании, опубликованном в журнале The Journal of Clinical Investigation, ученые описывают совершенно новый механизм обезболивания с участием пептида под названием ингибитор связывания диазепама. Это соединение выделяется в спиномозговом ганглии особыми саттелитными глиальными клетками и воздействует на тело нейрона. Авторам удалось показать показано, что ингибитор связывания диазепама активирует ГАМК-рецепторы, подавляя проведение болевого стимула через ганглий. Таким образом, механизм воздействия на этот пептид несет перспективу разработки новых способов лечения болевых синдромов.
Графическое изображение спиномозгового ганглия и саттелитных глиальных клеток, выделяющих ингибитор связывания диазепама
Несмотря на огромный прогресс в понимании фундаментальной биологии боли, препараты, направленные на лечение хронической боли, на сегодняшний день не совершенны и оказывают множество системных эффектов (эффектов на разные системы органов). В связи с этим фокус внимания смещается на периферические ноцицептивные (болевые) структуры. В частности, на спиномозговые ганглии, которые являются «воротами» для ноцицептивного стимула. В спиномозговом ганглии происходит первичная фильтрация поступающей информации. Нейроны спиномозговых ганглиев по строению являются псевдоуниполярными, поэтому любой стимул проходит через аксональную бифуркацию, где и осуществляется эта фильтрация. Этот механизм работает благодаря воздействию главного тормозного нейромедиатора ГАМК на ГАМК-А рецепторы. С помощью электрофизиологических методов было показано, что локальное введение агониста ГАМК-А рецепторов в спиномозговой ганглий приводит к снижению его пропускной способности (сила импульса, поступающего на ноцицепторы, «угасает», проходя ганглий). Обратный эксперимент – введение антагониста ГАМК-А рецептора – показал, что импульс от периферии проходит ганглий практически в неизменном виде.
Тело нейрона в спиномозговом ганглии покрывают саттелитные глиальные клетки (СГК). СГК вырабатывают пептид под названием ингибитор связывания диазепама (diazepam binding inhibitor ) (ИСД), которые воздействует на бензодиазепиновый сайт ГАМК-А рецепторов и модулирует активность этого рецептора.
Группа ученых из Китая в своей работе продемонстрировала различные эффекты воздействия на ИСД в спиномозговом ганглии. Было показано, что ИСД работает как агонист ГАМК-А рецепторов, присоединяясь к бензодиазепиновому сайту α1- γ2- субъединиц. Исследователи показали, что животные, у которых отключен ген, ответственный за синтез ИСД, испытывают гиперчувствительность к болевым стимулам. Эта гиперчувствительность снижалась после интратекального введения (введение в ликвор) рекомбинантного ИСД. Напротив, избыточная экспрессия гена ИСД приводила к снижению чувствительности к болевым стимулам у мышей с хронической нейропатической болью. Причем, температурная чувствительность у животных не изменялась.
Таким образом, ученым удалось доказать, что воздействие на синтез ИСД на уровне спиномозговых ганглиев может оказывать обезболивающий эффект. Важным свойством является то, что такое обезболивание локально и не требует системного воздействия на организм. Это открытие создает огромный потенциал для разработки нового ряда лекарств для лечения хронических болевых синдромов.
Текст: Вадим Русскин.
Li X, Prudente AS, Prato V, Guo X, Hao H, Jones F, Figoli S, Mullen P, Wang Y, Tonello R, Lee SH, Shah S, Maffei B, Berta T, Du X, Gamper N. Peripheral gating of mechanosensation by glial diazepam binding inhibitor. J Clin Invest. 2024 Jun 18;134(16):e176227. doi: 10.1172/JCI176227. PMID: 38888973; PMCID: PMC11324294.
