Исследователи из Медицинской Школы Икан разработали новый метод преодоления гемато-энцефалического барьера (ГЭБ). Для этого они использовали специальные вещества, связывающиеся с γ-секретазой, обеспечивающей транспорт через ГЭБ. Таким путем ученым удалось доставить в олигонуклеотиды в головной мозг модельных животных. Исследование опубликовано в журнале Nature Biotechnology.
Графическое изображение трансцитоза после связывания с γ-секретазой. Credit: Lab of Yizhou Dong, Ph.D., at Icahn Mount Sinai.
Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) необходим для препятствия попаданию потенциально-вредоносных веществ в головной мозг. Наряду с этим он создает преграду для проникновения в мозговую ткань множества лекарственных веществ, например, олигонуклеотидов.
Олигонуклеотиды – это биомакромолекулы, которые могут использоваться для лечения различных неврологических заболеваний, среди которых боковой амиотрофический склероз, онкологические заболевания, болезнь Гентингтона и др. Определенные виды олигонуклеотидов, названные антисмысловыми, способны прицельно блокировать синтез определенных генов, оказывая прямое влияние на причину болезни. Из-за своего размера олигонуклеотиды не способны проходить через ГЭБ. Используются различные способы доставки олигонуклеотидов в ткань мозга, среди которых коньюгация с холестерином и интратекальное введение (введение в ликвор) препарата.
Недавние исследования обнаружили, что вещества могут преодолевать ГЭБ посредством трансцитоза – связываются с определенными белками на стенке сосуда, после чего образуются транспортные везикулы, переносящие вещество в ткань мозга. Одним из таких предполагаемых белков являлась γ-секретаза.
Фермент γ-секретаза известен тем, что он катализирует образование белка бета-амилоида из его предшественника. Ранее не были описаны такие свойства γ-секретазы, как трансцитоз веществе через ГЭБ.
Группа ученых из Медицинской Школы Икан на горе Синай взялись за разработку нового способа транспортировки лекарств через ГЭБ с использованием механизма трансцитоза. Они создали соединение, способное связываться с γ-секретазой (назвали его BCC-10 – blood-brainbarrier crossing conjugate 10) и измерили его уровень в головном мозге мышей после его внутривенного введения. Оказалось, что данное вещество хорошо проходит через ГЭБ. Для изучения роли γ-секретазы в этом процессе ученые повторили эксперимент, добавив ингибитор γ-секретазы в кровоток. Оказалось, что уровень BCC-10 в головного мозге был меньше на 76% в сравнении с прошлым тестом, что подтвердило роль γ-секретазы в транспорте вещества через ГЭБ.
После этого ученные связали ВСС-10 и молекулу антисмыслового олигонуклеотида (нацеленного на ген SOD1, мутации в котором ответственны за развитие болезни Альцгеймера) и ввели его и в кровоток мыши с болезнью Альцгеймера. Отмечалось значительное снижение уровня белка Sod1 в ткани головного мозга животного, что подтвердило успешную доставку и прицельноей действие олигонуклеотидов.
Новое открытие способно помочь в решении очень сложного вопроса преодоления ГЭБ и доставки лекартсвенных средств в мозговую ткань, что на сегодняшний день критически важно для лечения множества неврологических и психиатрических заболеваний.
Текст: Вадим Русскин.
Wang C, Wang S, Xue Y, Zhong Y, Li H, Hou X, Kang DD, Liu Z, Tian M, Wang L, Cao D, Yu Y, Liu J, Cheng X, Markovic T, Hashemi A, Kopell BH, Charney AW, Nestler EJ, Dong Y. Intravenous administration of blood-brain barrier-crossing conjugates facilitate biomacromolecule transport into central nervous system. Nat Biotechnol. 2024 Nov 25. doi: 10.1038/s41587-024-02487-7. Epub ahead of print. PMID: 39587229.
