В новой опубликованной в журнале Cell Stem Cell работе группа ученых описали влияние фактора Яманака (ФЯ) на мозг мышей. Ученые активировали набор трнскрипционных факторов, названных ФЯ, в мозге мышей на эмбриональном этапе и у взрослых мышей с моделью болезньи Альцгеймера. У животных, у которых фактор активировался внутриутробно отмечалось увеличение объемов коры головного мозга. У мышей с моделью болезни Альцгеймера активация фактора Яманаки предотвращала появление симптоматики.
Графическое представление статьи
Фактор Яманака (ФЯ) – это комплекс из 4 транскрипционных факторов (Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc). Де факто – это «машина времени» для клеток, способная перепрограммировать взрослые клетки в стволовые плюрипотентные (способные дифференцироваться в другие типы клеток). Открытие фактора Яманаки (за которое его автор, Синья Яманака получил Нобелевскую премию 2012 года) дает возможность обратить возрастные изменения в клетках, вернув их в более «молодое» состояние. ФЯ показал свою эффективность на животных в клетках скелетных мышц, зрительного нерва, кожа, печени, в кардиомиоцитах.
Главная проблема использования ФЯ состоит в том, что при его постоянном действии существует высокая развития онкологических заболеваний, что часто случалось с модельными животными. Ученые нашли способ это исправить – они активировали ФЯ на непродолжительное время. Такой подход оказался безопасным при применении на мышах.
Примером преждевременного «старения» клеток центральной нервной системы являются нейродегенеративные заболевания, в частности – болезнь Альцгеймера (БА). Нейроны у людей с этим заболеванием проявляют явные черты возрастных изменений – повышение оксидативного стресса, снижение синаптической пластичности, ухудшение внутриклеточного метаболизма и др. Клетки при этом быстро теряют свои регенеративные способности из-за нарушения работы транскрипционных факторов и изменения структуры хроматина. Подобные исследования проводили на мышах с болезнью Паркинсона, основным звеном которой является разрушение дофаминергических нейронов. Мышам пересаживали эти нейроны, стимулированные фактором Яманаки, что улучшало их моторные навыки, но вызывало рост опухли – тератомы.
Группа ученых во главе с Дэниелем дель Торо из Университета Барселоны решили провести исследование, состоящее из двух частей – они активировали ФЯ под контролем на непродолжительное время в мозге мышей на эмбриональной стадии развития и у взрослых мышей с БА.
Ученые добавляли в питьевую воду беременной мыши специальные вещества, активирующие ФЯ, на период, когда у плода наблюдается развитие нервной системы. Результатом было значительное увеличение объема коры головного мозга за счет увеличения числа нейронов и глиальных клеток у родившихся животных. Подобный эффект у мышей оставался и во взрослом возрасте. Наибольшее увеличения объема отмечалось в префронтальной и моторной коре. Мыши, которым вводили ФЯ на этапе эмбрионального развития, демонстрировали лучшие результаты в поведенческих тестах и в социальном взаимодействии.
Затем ученые взялись за группу мышей с моделью болезни Альцгеймера. Они на непродолжительное время активировали фактор Яманаки у взрослых мышей с моделью болезни Альцгеймера до проявления симптоматики. Исследование показало, что активация ФЯ была безопасной и успешно предотвращала развитие болезни Альцгеймера в сравнении с контрольной группой (модельные мыши, которым ФЯ не вводился).
Исследование демонстрирует, что непродолжительная активация ФЯ может быть безопасным и эффективным методом профилактики нейродегенерации, а также стимулировать увеличение объема коры головного мозга у модельных животных. Дальнейшие исследования в этом направлении необходимы для определения других заболеваний нервной системы, для которых может быть полезна технологии перепрограммирования клеток. Использование также ФЯ дает возможность исследовать лежащие в основе нейрогенеза и нейродегенерации молекулярные механизмы для разработки новых терапевтических стратегий.
Текст: Вадим Русскин.
Shen, Y.-R., et al. (2024). Expansion of the neocortex and protection from neurodegeneration by in vivo transient reprogramming. Cell Stem Cell. doi.org/10.1016/j.stem.2024.09.013.
