Коллаборация американских ученых из школы медицины Икана медицинского центра Маунт-Синай и Гарвардской медицинской школы выявили некоторые мельчайшие генетические нарушения размером всего в одну “букву” ДНК последовательности, происходящие уже на раннем этапе нейрогенеза еще в утробе матери, которые могут вносить вклад в развитие шизофрении в будущем. Хотя симптомы шизофрении обычно появляются в подростковом или молодом возрасте, новые исследования, опубликованные в Science, показывают, что предпосылки для этого психического расстройства, вероятно, начинают формироваться на очень ранней стадии развития головного мозга. Причем характер выявленных мутаций позволяет предположить, что высока роль внутриутробных стресс-факторов в механизмах нарушения эмбрионального нейрогенеза, приводящих к увеличению предрасположенности к шизофрении.
Credit: Мария Филянина/ИИ
Шизофрения — это хроническое психическое расстройство с характерными психопатологическими признаками, такими как наличие бредовых или галлюцинаторных расстройств, расщепление целостности психики и других симптомов. Среди разнообразных психических расстройств шизофрения затрагивает хоть и меньшую часть мирового населения (менее 1%), но явно лидирует по тяжести своих последствий, особенно в острой фазе, на повседневную и трудовую жизнь человека и общества в целом.
Сложности в поисках терапевтических подходов к лечению этого заболевания вытекают, в том числе, из пока еще очень ограниченного представления о молекулярных процессах в мозге, приводящих к нарушению психики. Бурно развивающиеся в последнее время методы молекулярной биологии привели к значительному прогрессу в понимании связи между генетическими факторами и риском развития шизофрении. К примеру, стало понятно, что это полигенное заболевание. То есть не существует какого-то одного «риск-гена», определяющего предрасположенность к шизофрении. Напротив, наблюдается комбинированный эффект от единичных генетических вариаций, каждая из которых сама по себе лишь немного увеличивает вероятность развития заболевания.
Именно поэтому во всем мире интенсивно происходит поиск и пополнение списка генетических вариаций, ассоциированных с шизофренией. К тому же, показано, что большинство генов, в которых наблюдаются нарушения, экспрессируется именно в нейронах, подтверждая, что шизофрения в первую очередь развивается вследствие нарушения функций этих клеток головного мозга (хотя работ по глиальной генетике психических расстройств, возможно, просто очень мало).
Лишь относительно недавно стало известно, что не только наследуемые гены играют определяющую роль в развитии шизофрении, но и некоторые соматические мутации, образующиеся после зачатия, могут увеличивать риск развития этого расстройства.
Недавняя работа, опубликованная в Science, как раз посвящена изучению связи мутаций возникающих в процессе эмбрионального нейрогенеза c развитием шизофрении. В этой работе впервые было проанализировано влияние однонуклеотидных полиморфизмов — SNP (или однонуклеотидных вариаций — single-nucleotide variants, SNV) — минимальных изменений в последовательности ДНК размером всего в один нуклеотид, на предрасположенность к развитию шизофрении.
Задумка исследования состояла в том, чтобы изучить SNP, которые возникают на ранних стадиях эмбрионального развития, но после того, как генетический материал унаследован. Для этого авторы использовали нейроны дорсолатеральной префронтальной коры, которые, как известно, завершают процесс дифференциации к 30 гестационной неделе так, что уже случившиеся в этих клетках мутации остаются стационарными в дальнейшем, что позволило отделить их от вклада других соматических мутаций. В ходе исследования были использованы ткани головного мозга посмертно от 61 донора с шизофренией и 25 контрольных образцов без психопатологий.
Благодаря применению новейших методов полногеномного секвенирования удалось выявить высокую локализацию наблюдаемых однонуклеотидных мутаций у пациентов с шизофренией, хотя среднее SNP-бремя в этой когорте значительно не отличалось от контрольной группы. Кроме того, оказалось, что большинство наблюдаемых вариаций затрагивало области прикрепления так называемых факторов транскрипции — белков, которые, связываясь с ДНК, тем или иным образом регулируют последующую экспрессию генов. Даже мельчайшее нарушение в строении этих областей может приводить к тонким изменениям количества, функционального состояния, времени синтеза или пространственной структуры синтезируемых белков, и, следовательно, биологических процессов развития и работы головного мозга в целом, что и приводит к симптомам шизофрении.
Интересно, что аналогичная локализация SNP-мутаций наблюдается в случаях патологического развития раковых опухолей. В данном сценарии предполагается, что увеличение числа SNP в области связывания факторов транскрипции приводит к тому, что эти белки-регуляторы, оказавшиеся не в том месте не в то время, пространственно конфликтуют с аппаратом ДНК-репарации, препятствуя его правильной работе.
Кроме того, авторы сообщают, что некоторые из обнаруженных нарушений схожи с мутациями, возникающими вследствие воспалительных процессов. Это, в свою очередь, подкрепляет предположение, что стресс-факторы окружающей среды, такие как инфекционное заболевание матери, перенесенное во время беременности, могут оказывать заметный эффект на развитие шизофрении.
Авторы подчеркивают, что пока их исследование основано на весьма скромной выборке и планируют более обширные исследования. Однако уже на данном этапе можно надеяться, что полученные результаты послужат фундаментом для поиска наиболее подходящих терапевтических стратегий, предлагая потенциальные молекулярные мишени для нейрофармакологии.
Текст: Мария Филянина
Eduardo A. Maury et al., Somatic mosaicism in schizophrenia brains reveals prenatal mutational processes.Science386,217-224(2024).DOI:10.1126/science.adq1456
