Как контролировать липиды в первичной и вторичной профилактике? Обзор лекции.

Клинические рекомендации и шкалы – ценный и основополагающий инструмент в практике врача. Однако в некоторых случаях возникает необходимость рестратификации сердечно-сосудистого риска и последующей индивидуализации алгоритмов профилактики и терапии. Что нового в первичной и вторичной профилактике атеросклероза – обсуждаем в статье по материалам лекции М.В. Ежова, д.м.н., Президента Национального общества по изучению атеросклероза, руководителя лаборатории нарушений липидного обмена НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. академика Е. И. Чазова» Минздрава России.

Лучшее лекарство – профилактика

Атеросклероз формируется длительное время, чем обусловлен трехступенчатый принцип профилактики, который включает примордиальную, первичную и вторичную профилактику. Примордиальная профилактика заключается в коррекции модифицируемых факторов риска (питание, физическая активность и т.д.), которая позволяет непосредственно предотвратить формирование факторов сердечно-сосудистого риска. Анализ глобального влияния модифицируемых факторов риска на вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смертность, проведенный на основе данных 112 когортных исследований в 34 странах и 8 географических регионах с участием 1 518 028 пациентов (средний возраст 54.4 года), еще раз подтвердил решающую роль пяти основных факторов риска – ИМТ, систолического артериального давления, холестерина (ХС) не-ЛВП, курения и наличия сахарного диабета (СД) [1].

Рисунок 1. Факторы риска развития ССЗ и уровень смертности в популяции по данным Magnussen C. et al. Global Cardiovascular Risk Consortium, N Engl J Med, 2023. ИМТ – индекс массы тела; СД – сахарный диабет; АД – артериальное давление; ХС – холестерин; ЛВП – липопротеины высокой плотности.

Первичная профилактика нацелена на то, чтобы не допустить развитие атеросклеротических бляшек, являющихся субстратом для сердечно-сосудистых осложнений. Формированию атеросклеротической бляшки предшествует дисфункция эндотелия в ответ на снижение действия эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) на фоне повышенного ХС ЛНП, образование жировых полосок и формирование в сосудистой стенке пенистых клеток из ХС ЛНП и макрофагов. Эти три этапа – точка приложение первичной профилактики. Вторичная профилактика начинается с манифестации сердечно-сосудистых осложнений. При некрозе пенистых клеток бляшка становится нестабильной, в ней образуется высокая концентрация липидизированных макрофагов, тонкая фиброзная покрышка и некротическое ядро. Впоследствии бляшка разрывается, и в процессе коагуляции и агрегации тромбоцитов под воздействием тканевого фактора формируется тромб. Распространение поражения и сужение просвета артерии затрудняет ток крови, что приводит к острым событиям – инфаркту миокарда при поражении коронарных сосудов, инсульту при повреждении церебральных и критической ишемии конечности при поражении периферических сосудов. Наконец, повышенное свертывание крови ведет к обтурации сосуда тромбом и развитию обструктивного атеросклероза. Поражение коронарных артерий занимает особо важное место во вторичной профилактике, поскольку она ассоциирована с каскадом тромботических реакций, которые непосредственно могут привести к смерти (Рис. 2).

Рисунок 2. Три этапа профилактики и механизм развития и прогрессирования атеросклероза.

В 2021 в Мадриде было проведено исследование прогрессирования раннего доклинического атеросклероза PESA, в котором за период с 2010 по 2014 приняли участие 4184 бессимптомных пациента в возрасте от 40 до 54 лет (37% женщин) без выраженных факторов риска (планируемая продолжительность исследования – до 2029 г. и далее) [2]. Основная цель исследования заключается в оценке распространенности атеросклеротического поражения сосудов различных сосудистых бассейнов при доклиническом атеросклерозе в зависимости от локализации и пола с помощью оценки показателей дуплексного сканирования артерий и индекса коронарного кальция. Результаты работы (2021 г.) показали, что доклинический атеросклероз в среднем возрасте был распространен намного выше, чем предполагалось, и прогрессировал быстрее. Помимо этого, независимо от пола, в среднем у четверти пациентов выявлялись бляшки в абдоминальной аорте. У каждого второго мужчины и каждой третьей женщины были обнаружены бляшки в подвздошно-бедренных артериях. В среднем в 63% случаев был выявлен субклинический атеросклероз с вовлечением более одного сосудистого бассейна и наличием как минимум одной бляшки. Среди мужчин субклинический атеросклероз встречался чаще – в 71% случаев по сравнению с 48% среди женщин (Рис. 2). Важно, что исходно эти пациенты были здоровы и не имели значимых факторов риска!

Рисунок 3. Наличие атеросклеротических бляшек и коронарного кальция у мужчин и женщин в исследовании PESA.

В исследовании также было показано, что особенно информативным методом диагностики доклинического атеросклероза оказалась визуализация бедренных артерий, более низкие уровни ЛПН были связаны с более низким риском формирования бляшек.

В отечественном исследовании АТЕРОГЕН-Иваново (n=1102) на основе шкалы SCORE практически здоровых участников в возрасте от 40 до 67 лет распределили на четыре группы – с низким, умеренным, высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском, соответственно, и провели дуплексное сканирование [3]. Оказалось, что у пациентов высокого и очень высокого риска имелась хотя бы одна атеросклеротическая бляшка, что подтверждает валидность балла SCORE для лиц данной группы. Однако бляшки были выявлены также при умеренном и низком риске, который, как предполагается, не требует назначения статинов. Так, бляшки обнаруживались практически у 80% лиц с умеренным и 56% лиц с низким сердечно-сосудистым риском. В целом распространенность атеросклероза в сонных и бедренных артериях стремительно возрастала в зависимости от категории риска от 41.6% и 55.9% при низком риске до 86% и 97.3% при высоком риске у среди мужчин и женщин, соответственно.

По данным консенсуса российских экспертов по фокусированному ультразвуковому исследованию сосудов был предложен алгоритм рестратификации сердечно-сосудистого риска на основании FOVUS CA у пациентов низкого и умеренного риска (Рис. 4) [4]. Согласно алгоритму, при наличии атеросклеротической в сонной артерии бляшки с высотой >1.5 мм устанавливается высокий уровень риска даже при стенозе <25%.

Рисунок 4. Алгоритм рестратификации сердечно-сосудистого риска на основании FOVUS СА у пациентов низкого и умеренного риска. АСБ, атеросклеротические бляшки; СА, сонные артерии; ДС, дуплексное сканирование; БЦА, брахиоцефальные артерии. Адаптировано из: Балахонова Т.В., Ершова А.И. с соавт. Фокусированное ультразвуковое исследование сосудов. Консенсус российских экспертов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022.

Эксперты Российского кардиологического общества предлагают оценивать не только степень стеноза, но и структуру атеросклеротической бляшки с целью выявления признаков нестабильности [5]. Так, пациенты со стенозом сонной артерии до <50% требуют дополнительной диагностики с целью определения морфологических характеристик атеросклеротической бляшки по данным визуализации, поскольку эмбологенная атеросклеротическая бляшка в сонной артерии является потенциальной причиной эмболического инсульта из неустановленного источника (embolic stroke of undetermined source). У бессимптомных пациентов высокого сердечно-сосудистого риска с подозрением на наличие стеноза сонных артерий требуется выполнение ультразвукового дуплексного сканирования сосудов (УЗДС) в качестве метода визуализации первого ряда. Магнитно-резонансная ангиография (МРА) и/или мультиспиральная компьютерная ангиография (МСКТА) рекомендуются для оценки протяженности поражения и степени тяжести экстракраниального каротидного стеноза по любой из шкал (NASCET и/или ECST). Выполнение УЗДС брахиоцефальных артерий рекомендуется асимптомным пациентам старше 50 лет, у которых имеются более двух факторов риска (артериальная гипертензия, дислипидемия, курение, семейный анамнез).

В 2023 г. была выпущена новая система классификации риска инсульта на основе оценки каротидного атеросклероза Plaque-RADS (Reporting And Data System) [6]. Система предлагает разделение типа бляшек на четыре группы в зависимости от их толщины. Категория Plaque-RADS 1 присваивается в случае отсутствия бляшки, Plaque-RADS 2 и Plaque-RADS 3 при высоте бляшки <3 и ≥3 мм (неосложненная бляшка), соответственно. Plaque-RADS 3 может состоять из умеренных или больших богатых липидами некротических ядер, кальцинатов, заживленных язв и волокнистой ткани. Признаки сложной атеросклеротической бляшки, такие как кровоизлияние в бляшку (intraplaque hemorrhage), тромб и разрыв бляшки, отсутствуют. Можно провести дополнительное подразделение с помощью специализированной визуализации. При наличии осложнении (кровоизлияние в бляшку, разрыв капсулы, тромб в просвете) присваивается категория Plaque-RADS 4 (Рис. 2).

Рисунок 5. Характеристика атеросклеротических бляшек по системе Plaque-RADS. Адаптировано из: Saba L. et al. JACC Cardiovasc Imaging. 2024.

Усугубляют характеристики бляшки дополнительные факторы – установленный стент, неоваскуляризация, кальцификация, общая атеросклеротическая нагрузка и т.д. В Таблице 1 описаны основные характеристики типов бляшек по системе Plaque-RADS.

Таблица 1. Характеристики и изображения атеросклеротических бляшек по системе Plaque-RADS

Прим.: АСБ – атеросклеротическая бляшка; СА – коронарные артерии; ОР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал. Saba L et al. JACC Cardiovasc Imaging. 2024.

Таким образом, значимость атеросклеротической бляшки определяется не только (и не столько) процентом стеноза: система Plaque-RADS предлагает также фокусироваться и на структуре атеросклеротической бляшки, поскольку признаки нестабильности часто не явно ассоциированы с ее размерами. Такая мультимодальная оценка структуры бляшки позволяет точнее стратифицировать сердечно-сосудистый риск и риск развития сердечно-сосудистых осложнений, в т.ч. инсульта. И хотя на сегодняшний день классификация Plaque-RADS представляется перспективной и требует изучения и верификации в клинической практике, неоспоримым остается тот факт, что оценка структуры атеросклеротической бляшки – принципиально важная часть исследования.

Помимо УЗ исследования при признаках дислипидемии и наличии сопутствующих факторов риска, особенно у молодых лиц, рекомендуется оценка коронарного кальция для выявления признаков субклинического атеросклероза. В мета-анализе 6 исследований (n = 45 919, средний возраст 43 года, период наблюдения – 12 лет) была проведена оценка связи коронарного кальция и риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти у пациентов моложе 55 лет. Было показано, что уровень кальциевого индекса (КИ) выше 0 был связан с увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений на 80% (риск смерти при этом не повышался). При КИ от 1 до 100 риск развития сердечно-сосудистых осложнений увеличивался на 85%, а риск смерти – на 20%. Наконец, при КИ>100 риски развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти повышались в 6.5 и в 3 раза, соответственно.

Определение маркеров субклинического атеросклероза и принципы профилактики сердечно-сосудистых событий и осложнений обсуждаются в клинических рекомендациях по профилактике ССЗ, включая ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice, Национальные клинические рекомендации «Кардиоваскулярная профилактика» и клинические рекомендации «Нарушения липидного обмена».

Фундаментальные принципы гиполипидемической терапии: первичная профилактика

Достижение и удержание целевых уровней ХС ЛНП и триглицеридов является ключевым фактором, влияющим на прогноз и улучшающим сердечно-сосудистые исходы у пациентов как с ССЗ, так и с СД, поэтому профилактические мероприятия должны начинаться как можно раньше и проводиться как можно дольше с достижением целевых значений ХС ЛНП (50% от исходного уровня). При этом важно объяснить пациенту, что терапия статинами может быть пожизненной. Ключевые цели при лечении дислипидемии заключаются в максимальном снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смертельных исходов и коррекция всех модифицируемых факторов риска (курение, избыточная масса тела, ожирение, гипергликемия, артериальная гипертензия).

Согласно актуальным рекомендациям по оценке сердечно-сосудистого риска при нарушениях липидного обмена, у всех бессимптомных взрослых старше 40 лет без ССЗ, СД, хронической болезни почек (ХБП), семейной гиперхолестеринемии (СГХС) и уровнем ХС ЛНП <4.9 ммоль/л рекомендуется проведение скрининга для оценки общего риска с использованием шкалы SCORE2 (Рекомендации рабочей группы Европейского общества кардиологов (ЕОК) и Европейского общества атеросклероза (ЕОА) IC; уровень убедительности рекомендаций (УУР) C, уровень достоверности доказательств (УДД) 5). Пациентов с установленными ранее ССЗ, СГХС, СД, ХБП 3-5 стадий, очень высоким риском по шкале SCORE2 или уровнем ХС ЛНП ≥4.9 ммоль/л рекомендовано относить к категории высокого или очень высокого риска с целью эффективного управления
определяющими факторами риска (ЕОК/ЕОА IC; УУР C, УДД 5) [7].

В некоторых случаях шкала SCORE может занижать сердечно-сосудистый риск, в то время как шкала SCORE2, наоборот, завышать его. Для более точного определения риска в таком случае необходимо оценивать сопутствующие факторы. Рестратификаторы сердечно-сосудистого риска будут являться сопутствующие заболевания (СД, ХБП, СГХС), данные визуализирующих исследований (МСКТ, скрининг коронарного кальция, дуплексное сканирование периферических артерий) и генетические детерминанты (наследственные нарушения липидного обмена, липопротеид(а)).

Таким образом, решение о необходимости назначения статинов не всегда может быть однозначно принято исключительно на основе оценки сердечно-сосудистого риска. Клинические рекомендации 2023 г. описывают основные принципы назначения статинотерапии (Таблица 2) [7].

Таблица 2. Клинические рекомендации 2023г. Медикаментозная терапия дислипидемии

Прим.: ЕОК – Европейское общество кардиологов, ЕОК – Европейское общество атеросклероза, УДД – уровень достоверности доказательств, УУР – уровень убедительности рекомендаций. Ежов М.В. и соавт. Нарушения липидного обмена. Клинические рекомендации, РКЖ, 2023.

Крупный анализ статинов в первичной профилактике показал, что у лиц от 40 до 75 лет при наличии хотя бы одного факторов риска и даже при отсутствии данных визуализации сонных артерий статинотерапия принесет пользу. Основные данные анализа статинов в первичной профилактике представлены в Таблице 3.

Таблица 3. Данные анализа статинов в первичной профилактике

USPSTF Recommendation, JAMA, 2022.

Преимущества назначения статинов заключаются в снижении заболеваемости ССЗ или смертности, связанной с ССЗ, а также смертности от всех причин у бессимптомных взрослых без предшествующих ССЗ (Таблица 4).

Таблица 4. Влияние статинотерапии на показатели смертности, неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистых осложнений.

Прим.: NNT – число больных, которых необходимо лечить (number needed to treat).

Полученные данные, однако, не были статистически значимы для СС смертности, фатального инфаркта миокарда или острых нарушений мозгового кровообращения.

Эффективность гиполипидемической терапии в качестве первичной профилактики доказана рядом исследований. В рандомизированном исследовании EWTOPIA 75, проведенном в 2019 году, приняли участие амбулаторные пациенты старше 75 лет с уровнем ХС ЛНП ≥ 3.6 ммоль/л и наличием хотя бы одного из семи факторов риска: СД, гипертония, низкий ХС ЛВП, гипертриглицеридемия, курение, инсульт в анамнезе, заболевания периферических артерий [8]. Пациенты были случайным образом распределены на группы. Часть пациентов придерживались только диеты, другой части участников была назначена диета + эзетимиб 10 мг/сут. В конце исследования спустя 5 лет наблюдения оценивалась первичная конечная точка. В работе было показано позитивное влияние эзетимиба на первичную конечную точку по сравнению с контрольной группой, а именно снижение риска относительного риска смерти, развития инфаркта миокарда, чрескожных коронарных вмешательств или коронарного шунтирования и инсульта на 30% (относительный риск 0.659, 95% ДИ 0.504-0.862).

Каждый клинический случай индивидуален и не всегда оценка риска по клиническим шкалам SCORE и SCORE2 позволяет однозначно ответить на вопрос о необходимости назначения гиполипидемической терапии. Терапия должна быть персонализирована, а решение врача должно опираться на принципы и подходы к рестратификации риска и гиполипидемической терапии в первичной профилактике, а именно:

• Субклинический атеросклероз выявлен, возраст от 18 до 40 лет, когда шкалы малоэффективны, или от 40 до 75 лет = риск высокий риск (Up стратификация) → старт статинотерапии.
• Субклинический атеросклероз отсутствует, возраст >18 лет = риск НЕвысокий (Down стратификация) → УЗИ сосудов через 2-3 года.
• Возраст >75 лет, имеется хотя бы 1 фактор риска → старт терапии эзетимибом (ИЛИ статины, если пациент информирован, согласен и достаточно сохранен).

Преимуществом будет являться проведение УЗ исследования и КТ скрининга на коронарный кальций.

Подходы к гиполипидемической терапии во вторичной профилактике. Что нового?

Статинотерапия остается «золотым» стандартном гиполипидемической терапии. Но какой статин выбрать? Распространено мнение, что аторвастатин следует назначать в рамках вторичной профилактики, в то время как розувастатин лучше подходит для первичной профилактики. Это мнение было опровергнуто в мета-анализе четырех рандомизированных клинических исследований с участием 7378 пациентов с выявленными атеросклеротическими ССЗ (3721 в группе аторвастатина и 3657 в группе розувастатина) [9]. Анализ показал, что частота сердечно-сосудистых событий не отличалась у пациентов, получавших аторвастатин, и пациентов, получавших розувастатин (отношение рисков, ОР, 0,93, 95% ДИ от 0.79-1.09, р=0.8). Риск сердечно-сосудистой смертности существенно не отличался между двумя исследуемыми группами (ОР 0.96, 95% ДИ 0.51-1.81, р=0.93).

Если в рамках вторичной профилактики статинотерапия не оказывает достаточный эффект по достижению целевого уровня ХС ЛНП, рекомендуется рассмотреть возможность комбинированной терапии статина с эзетимибом, предпочтительно в одной таблетке или капсуле (зарегистрированы розувастатин + эзетимиб и аторвастатин + эзетимиб) для повышения эффективности и приверженности лечению. Если же и на фоне приема эзетимиба не удается достичь целевого уровня ХС ЛНП, следует рассмотреть добавление к терапии алирокумаба, эволокумаба или инклисирана (Таблица 5).

Таблица 5. Клинические рекомендации 2023г. Медикаментозная терапия дислипидемии при непереносимости статинов

Прим.: ЕОК – Европейское общество кардиологов, ЕОК – Европейское общество атеросклероза, УДД – уровень достоверности доказательств, УУР – уровень убедительности рекомендаций. Ежов М.В. и соавт. Нарушения липидного обмена. Клинические рекомендации, РКЖ, 2023.

В клинических рекомендациях «Нарушения липидного обмена» 2023 г. также прописаны критерии оценки качества медицинской помощи (Таблица 6).

Таблица 6. Критерии оценки качества медицинской помощи согласно клиническим рекомендациям «Нарушения липидного обмена» 2023 г.

Прим.: ЕОК – Европейское общество кардиологов, ЕОК – Европейское общество атеросклероза, УДД – уровень достоверности доказательств, УУР – уровень убедительности рекомендаций. Ежов М.В. и соавт. Нарушения липидного обмена. Клинические рекомендации, РКЖ, 2023.

В рекомендациях по ведению пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) рекомендуется интенсификация терапии при поступлении (Рис. 6).

Рисунок 6. Рекомендации ESC 2023 по ведению ОКС: липидснижающая терапия. ГЛТ – гиполипидемическая терапия. Byrne R et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2023.

Если у пациента с ОКС уровень ХС ЛНП <1.4 ммоль/л, терапию менять не нужно. Если же уровень ХС ЛПН >1.4 ммоль/л, то к максимально переносимой дозе статина следует добавить эзетимиб (Класс I). Если и это не помогает достичь целевого уровня, то к максимально переносимой дозе статина и эзетимибу рекомендуется добавить ингибитор PCSK9 (Класс I). Контроль достижения целевых показателей необходимо проводить каждые 4-6 недель.

По данным польского регистра ОКС (PL-ACS), в котором сравнивалась интенсивная терапия статинами со стартовой комбинированной терапией статинами и эзетимибом у пациентов с ОКС, было выявлено, что за 3 года наблюдения стартовая комбинированная терапия статином с эзетимибом была связана со значимым снижением смертности от всех причин по сравнению с монотерапией статинами на 48% (ОР 0.526, 95% ДИ 0,378‐0,733) при снижении абсолютного риска на 4.7% через 3 года (NNT-21).

В РФ в 2023 г. стала доступна первая и единственная комбинация аторвастатина и эзетимиба в одной капсуле (Торвазин Плюс). Помимо этого, появились новые формы выпуска известного препарата розувастатина и эзетимиба Розулип Плюс в дозировке 5 мг + 10 мг (№30), 10 мг + 10 мг и 20мг + 10 мг (№ 90). Вместе с этим остается доступен и монопрепарат эзетимиба в дозировке 10 мг Липобон.

Заключение

У лиц в возрасте от 40 до 75 лет статины всегда эффективны в первичной профилактике, тогда как эзетимиб рекомендуется для лиц старше 75 лет. Во вторичной профилактике розувастатин и аторвастатин эквивалентны по степени снижения риска сердечно-сосудистых осложнений. Как в первичной, так и во вторичной профилактике при недостаточной эффективности статинов следующим шагом является назначение эзетимиба. Эзетимиб также становится средством выбора и при непереносимости статинов. Фиксированная комбинация статина с эзетимибом удобна, более эффективна и экономична.

Полная видеозапись лекции доступна по ссылке: https://www.lvrach.ru/partners/lipids/15438995

Источники

1. Magnussen C. et al. Global Cardiovascular Risk Consortium, N Engl J Med, 2023.
2. Ibanez B. et al. J Am Coll Cardiol. 2021;78(2):156-179.
3. А. И. Ершова и соавт. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(5):262-270.
4. Балахонова Т.В. и соавт. Фокусированное ультразвуковое исследование сосудов. Консенсус российских экспертов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;21(7):3333.
5. Чернявский М.А., Иртюга О.Б., Янишевский С.Н. и соавт. Российский консенсус по диагностике и лечению пациентов со стенозом сонных артерий. Российский кардиологический журнал. 2022;27(11):5284.
6. Saba L. et al. JACC Cardiovasc Imaging. 2024 Jan;17(1):62-75.
7. Ежов М.В. и соавт. Нарушения липидного обмена. Клинические рекомендации 2023. РКЖ. 2023;28(5):5471.
8. Ouchi Y. et al. Circulation. 2019;140(12):992-1003.
9. Wei C.R., et al. Comparison of the Efficacy of Atorvastatin with Rosuvastatin in Preventing Cardiovascular Events Among Patients With Cardiovascular Disease: A Meta-Analysis. Cureus. 2023 Dec 12;15(12):e50421.