Международная команда ученых проанализировала работу нейромедиатора глутамата, играющего важную роль при инсульте. Оказалось, что помимо известного рецептора NMDAR глутамат связывается с кислотно-чувствительными ионными каналами (ASIC). Исследователи предложили новую молекулу под индексом LK-2, которая блокирует участок связывания глутамата с ASIC и не трогает важные для когнитивных функций рецепторы. В будущем молекула может стать основой для нового поколения препаратов от инсульта. Исследование опубликовано в журнале Nature.
Комплекс канала cASIC1a и глутамата. Иллюстрация из описываемой работы.
Ишемический инсульт — это инфаркт мозга, возникающий при нарушении притока крови к какой-либо части мозга. Из-за него клетки перестают получать кислород и питательные вещества, в результате чего погибают. Это ведет к необратимому повреждению мозга и его функций. Инсульт — одна из ведущих причин смертности и инвалидности во всем мире, только в России ежегодно от него страдают более 450 тысяч человек. При инсульте мозг испытывает недостаток кислорода и сахара, уровень глутамата резко повышается. Этот нейромедиатор становится первым мессенджером, запускающим NMDAR-зависимую клеточную смерть. Это вызывает приток кальция в клетки головного мозга, что в конечном итоге приводит к их гибели. На протяжении нескольких десятилетий ученые пытались разработать препараты, способные блокировать NMDAR и предотвращать нейротоксичность, связанную с повышенным уровнем глутамата. Все представленные ранее препараты не прошли клинические испытания. Они полностью блокировали NMDAR, что мешало мозгу нормально функционировать: рецептор играет важную роль в обучении и памяти, а его остановка вызывает психоз и когнитивные нарушения.
Международная команда исследователей решила найти новый способ воздействия на глутамат. Они проанализировали работу нейромедиатора и обнаружили, что он связывается не только с NMDAR, но и с кислотно-чувствительными ионными каналами (ASIC). ASIC, как и NMDAR, находятся в мембранах клеток головного мозга и при стимуляции могут пропускать ионы кальция внутрь клеток.
«Мы показали, что глутамат может повышать активность ASIC, особенно в кислой среде, которая возникает во время инсульта. Это означает, что глутамат атакует клетки мозга как с помощью NMDAR, так и с помощью ASIC, о чем мы раньше не знали», — объяснил Лу Ян Ван, руководитель исследования из Госпиталя для больных детей в Торонто.
Команда определила конкретный участок в каналах, с которым связывается глутамат, и разработала новую молекулу LK-2. Она может избирательно блокировать участок связывания глутамата в ASIC, не повреждая при этом NMDAR. На доклинических моделях ученые подтвердили, что LK-2 предотвращает чрезмерную стимуляцию ASIC глутаматом, уменьшает приток кальция в клетки и не дает им погибнуть. Молекула не повлияла на NMDAR. Вероятно, она может стать основой для нового поколения препаратов от инсульта. В будущем ученые продолжат исследование функций и механизмов работы LK-2 в надежде на проведение клинических испытаний.
Текст: Ксения Земскова
Lai, K., Pritišanac, I., Liu, ZQ. et al. Glutamate acts on acid-sensing ion channels to worsen ischaemic brain injury. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07684-7
