Резюме
Цель работы. Изучить структуру неврологических нарушений у детей с линейной склеродермией головы.
Методы. Оценка клинического и неврологического статуса пациентов, данных магнитно-резонансной томографии головного мозга и электроэнцефалографии, определение маркеров генетической тромбофилии.
Результаты. Обследованы 60 пациентов с линейной склеродермией лица и головы – 23 мальчика (38,33%) и 37 девочек (61,67%) в возрасте от 3 до 16 лет. Средний возраст дебюта болезни составил 6,64 ± 0,53 года. Неврологические нарушения выявлены у половины пациентов (n = 32; 51,67%). Среди них дебют болезни у 26 детей (81,3%) характеризовался типичными кожными изменениями, у 8 (25%) – неврологическими знаками. Неврологические нарушения были представлены головными болями (у 43,8% детей), эпилептическими приступами (у 25%), поражением черепно-мозговых нервов, острым нарушением мозгового кровообращения (9,4%), тиками (9,4%). На магнитно-резонансных томограммах головного мозга у 27 детей из 32 с неврологическими нарушениями (84%) выявлены следующие изменения: очаги в белом веществе головного мозга (63%), реже – глиозные изменения в перивентрикулярной области (31%). Электроэнцефалографический мониторинг выявил изменения у 21 ребенка (65%), однако типичный паттерн эпилептиформной активности выявлен только у 14 детей (24%). Из трех детей с острым нарушением мозгового кровообращения у всех диагностирована генетическая тромбофилия, у двоих – аномалия сосудов головного мозга, у одного – антифосфолипидный синдром.
Заключение. В генезе инсультов у детей с линейной склеродермией лица и головы имеют значение склеродермическая васкулопатия, аномалии сосудов головного мозга, мутации в генах свертывания крови, приводящие к гиперкоагуляции.
Конфликт интересов. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
Линейная склеродермия с локализацией поражения на голове (ЛСГ), также известная как склеродермия по типу «удара саблей», и синдром Парри – Ромберга, или прогрессирующая гемиатрофия лица, являются наиболее тяжелым вариантом ювенильной ограниченной склеродермии. ЛСГ протекает с деформирующим поражением мягких тканей лица и костей лицевого скелета, гемиатрофией челюстей и зубного аппарата, часто наблюдается поражение нервной системы (НС).
В крупном многоцентровом исследовании локализованной склеродермии (750 детей) поражение НС при ЛСГ отмечено у 18,5% детей [1]. Вовлечение НС в патологический процесс при ЛСГ чаще проявляется в форме цефалгий и судорожного синдрома, судороги составляют от 40-60% всех неврологических нарушений (НН) [2, 3]. У детей с ЛСГ (из 32 пациентов) поражение НС выявлено у 21%, при этом у 13% отмечались судороги, у 9% – головные боли [4]. При ЛСГ описывают развитие гемиплегической мигрени, поражение черепно-мозговых нервов (ЧМН), психоневрологические расстройства, частичный неврологический дефицит, энцефалит Рассмусена [6-8].
Поражение НС при ЛСГ сопровождается изменениями на магнитно-резонансных томограммах (МРТ) головного мозга (ГМ). В исследовании [3] из 21 ребенка с ЛСГ изменения на МРТ выявлены в 19% случаев. Чаще выявляют гипер-интенсивные сигналы от жидкости в ткани ГМ на стороне кожного поражения [8-10].
При проведении ангиографии сосудов ГМ и МРТ-ангиографии у больных ЛСГ выявляется васкулит и в качестве его последствий – церебральные сосудистые аневризмы и каверномы [11, 12].
НН могут возникнуть до дебюта кожного синдрома, одновременно с ним или же через несколько лет после него. Так, из шести детей с ЛСГ и НН [9] у пяти поражение кожи лица предшествовало неврологическим симптомам, у одного они развились на 2 месяца позже изменений на коже. Описан случай развития эпилептических эпизодов у ребенка за несколько месяцев до появления кожной симптоматики [14].
Таким образом, анализ литературных данных свидетельствует о частом выявлении НН при ЛСГ. Представленные материалы получены в результате многоцентрового исследования с помощью опросника, либо описания небольшой клинической группы, либо метаанализа публикаций по теме.
Мы представляем собственные данные, полученные на основе обследования детей с ЛСГ в одном ревматологическом центре.
Целью данного исследования было изучить спектр НН у детей с ЛСГ.
В Университетской детской клинической больнице (УДКБ) Сеченовского университета в 2009-2020 гг. обследованы 60 детей с ЛСГ, синдромом Парри – Ромберга. Диагноз ЛСГ установлен согласно предварительным классификационным критериям локализованной склеродермии у детей [15]. Проведена клиническая оценка соматического, неврологического и психологического статуса пациентов. Выполнены инструментальные методы исследования: МРТ ГМ на аппарате Siemens «Magnetom Verio» с магнитным полем 3 Тл, ЭЭГ в моно-/биполярных отведениях с расположением электродов по международной системе «10-20» на аппарате «Энцефалан-131-03».
Обследованы 60 пациентов с ЛСГ: 23 мальчика (38,33%) и 37 девочек (61,67%) от 3 до 16 лет. Средний возраст дебюта болезни составил 6,64 ± 0,53 года.
НН при осмотре неврологом были выявлены у половины пациентов (n = 32; 51,67%). Из них у 26 детей (81,3%) дебют болезни характеризовался типичными кожными изменениями, у 8 (25%) – неврологическими знаками.
Наиболее часто НН были представлены головными болями, эпилептическими приступами, поражением ЧМН, острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), тиками (табл. 1).
Головные боли встречались чаще всего (43,8%). Большинство пациентов были с цефалгией напряжения, генез которой остается невыясненным до конца.
Второе место по частоте встречаемости заняли эпилептические приступы, наблюдавшиеся у восьми пациентов (25%), при этом у семи больных приступы встречались неоднократно на протяжении ряда лет и носили генерализованный характер, а у троих судороги предшествовали кожным проявлениям заболевания.
При проведении ЭЭГ-мониторинга изменения выявлены у 21 ребенка (65%) с НН, однако типичный паттерн эпилептиформной активности обнаружился только у 14 (24%) из них. У остальных 7 детей отмечались функциональные нарушения коры ГМ.
У 4 пациентов наблюдалось очаговое поражение ЧМН (12,4%): n. facialis, n. trigeminis, птоз века. Во всех случаях изменения возникли спустя более трех месяцев и после кожного дебюта.
Из 32 детей с НН (84%) изменения на МРТ ГМ выявлены у 27. Чаще встречались очаги в белом веществе ГМ (63%), реже – глиозные изменения в перивентрикулярной области (31%). У трех детей (6%) верифицированы изменения, характерные для последствий ОНМК. Полученные данные о характере и частоте НН совпадают с имеющимися сведениями в литературе, за исключением случаев ОНМК, что требует более подробного описания (табл. 2).
Клиническими проявлениями ОНМК у детей были ограничения объема движений, паретическая походка, дискоординация, дизартрия, эпилептические приступы.
У одного пациента заболевание началось с кожного процесса, в двух случаях дебютировало с ОНМК в сочетании с эпилептическими приступами за год и более до поражения кожи лица, позже сформировалась симптоматическая фокальная эпилепсия.
Анализ случаев выявил, что у двух пациентов (Ш. М. и Ф. Е.) при проведении МРТ с контрастом в сосудистом режиме выявлены АСГМ. У пациента Ф. Е. установлены признаки артериовенозной мальформации правой задней мозговой и правой средней мозговой артерий. В остром периоде выявлен ишемический очаг с геморрагическим компонентом в области подкорковых ядер правой гемисферы. Позже в этой зоне сформировались множественные очаги глиоза.
У пациента Ш. М. выявлена картина задней трифуркации левой внутренней сонной артерии. Примечательно, что у обоих пациентов с АСГМ эпизоды ОНМК возникали задолго до появления характерных изменений на коже и были многократными.
У пациента с однократным ОНМК (С. С.) без АСГМ заболевание дебютировало с кожного синдрома. На МРТ за год до эпизода ОНМК выявлены очаговые изменения белого вещества левой гемисферы. Эпилептических приступов не было, однако на ЭЭГ выявлена эпилептиформная активность в лобно-височном отделе левого полушария. Также выявлены маркеры антифосфолипидного синдрома: антитела (АТ) к кардиолипину и волчаночный антикоагулянт.
Ишемические поражения ГМ во всех случаях выявлены на стороне кожного поражения, в двух случаях совпадали с аномалий строения сосудов ГМ.
У пациента С. С. выявлены гомозиготная мутация в гене PAI-I, гетерозиготные мутации в генах фолатного цикла MTR, MTRR, MTHFR, фибриногена бета, интегрина альфа-2. У пациента Ш. М. установлены гетерозиготная мутация в гене коагуляционных факторов VII и XII, интегрина альфа-2, MTRR, у пациентa Ф. Е. – гомозиготная мутация в гене тромбоцитарного гликопротеина 1В, гетерозиготные мутации в генах коагуляционного фактора XII, PAI-1, MTR, MTRR, MTHFR, интегрина альфа-2 (табл. 3).
Множественные гетерозиготные мутации в генах, кодирующих ферменты фолатного цикла, гетерозиготная мутация в гене интегрина альфа-2 выявлены во всех случаях. У двух детей выявлена гомо- и гетерозиготная мутация PAI-1.
На рис. 1 в белом веществе левой гемисферы в лобной и теменной долях отмечаются единичные разнокалиберные (размером от 3 до 8 мм) неправильной формы округлые участки усиления МР-сигнала в режиме Т2, Flair. В области левого гипоталамуса – линейный участок измененного МР-сигнала 15 × 3 мм.
На рис. 2 представлено очаговое поражение белого вещества левого полушария мозга ишемического генеза с вовлечением области подкорковых ядер, пара- и перивентрикулярных отделов гемисферы.
На рис. 3 представлены: А – множественные участки глиозных изменений теменной и височной долей и хвостатого ядра справа, атрофические изменения правого гиппокампа и В – очаги геморрагического пропитывания.
По результатам нашего исследования поражение НС при ЛСГ выявлено более чем у половины пациентов (у 32 из 60; 51,6%). Показано, что у 8 детей (25%) неврологические знаки предшествовали типичному для склеродермии поражению кожи. Самыми частыми НН были головные боли (43%), вторыми по частоте – эпилептические приступы (25%), далее следовали тики, поражение ЧМН, что совпадает с данными исследований других авторов [1, 2].
Похожие результаты получены в метаанализе 2013 г. [16], включавшем 224 пациента с ЛСГ: судороги отмечались у 41%, головная боль – у 18,8%, когнитивные нарушения – у 8,4%, нейропатия тройничного нерва – у 16,5%. В другом исследовании НН установлены у 35% из 54 взрослых больных ЛСГ, у большинства в виде судорог (73%). У 16% больных НН предшествовали поражению кожи [17].
На МРТ головного мозга у 27 из 32 детей с НН (84%) выявлены изменения в виде очагов в белом веществе и глиозных изменений в перивентрикулярной области на стороне поражения кожи, что совпадает с данными других авторов [4, 18].
Патогенез поражения НС при данной форме ЛСГ до конца неясен. В литературе представлены две основные его концепции. Первая – сосудистая. Считается, что васкулопатия, эндотелиопатия, склеротические изменения сосудов ГМ и нейроглии обусловлены изменениями в рамках склеродермии. Данные аутопсии пациентов с ЛСГ указывают на воспалительную инфильтрацию как паренхимы ГМ, так и стенок сосудов при гистологических исследованиях ГМ [19, 20]. В сосудах малого калибра выявляют признаки васкулита, глиозные изменения как признак хронического воспаления, лептоменингеальный лентовидный склероз, утолщение стенок сосудов мозга [21].
Вторая гипотеза патогенеза связана с тем, что ткани лица и подлежащая паренхима ГМ имеют единый клеточный предшественник, раннее повреждение которого с одной стороны ростральной нервной трубки может вызвать впоследствии одностороннее поражение.
По нашим данным, очаговые изменения ткани ГМ и локализация очагов ОНМК отмечены на стороне поражения кожи, что отражает поражение сосудов в рамках склеродермии и согласуется с данными других авторов [18].
Важно отметить, что у двух из трех пациентов с ОНМК имелись АСГМ, что усугубляло склеродермическую васкулопатию. S. Dupont в своей работе также сообщал об АСГМ при ЛСГ, однако эпизодов ишемических инсультов (ИИ) у пациентов не было [22].
Описание ИИ у детей с ЛСГ приводится нами впервые. Среди взрослых с ЛСГ есть описание случая ИИ и повторных геморрагических инсультов. ИИ с левосторонним гемипарезом описан у женщины 73 лет с ЛСГ [23], очаг располагался в бассейне правой средней мозговой артерии, где выявлен стеноз. Авторы объясняют развитие ИИ склерозом сосудов ГМ вследствие склеродермии. Однако известно, что склероз сосудов в пожилом возрасте может быть вызван атеросклеротическими процессами.
Во втором наблюдении представлены эпизоды повторных геморрагических инсультов у 39-летнего мужчины с ЛСГ [24]. Авторы усматривают патогенетическую связь инсульта и склеродермии.
Факторами риска развития инсульта в детском возрасте называют артериопатии, в том числе врожденные АСГМ, мутации в генах свертывания крови, приводящие к гиперкоагуляции (мутация Лейдена, MTHFR и другие), дефицит естественных антикоагулянтов (протеина С, S, антитромбина III), наличие АТ к фосфолипидам [25].
Нарушения в генах ферментов, участвующих в метаболизме фолиевой кислоты, снижают их активность и могут приводить к повышению уровня гомоцистеина, который является самостоятельным фактором риска тромбоза и инсульта [26], также есть указания на роль гомоцистеина в патогенезе вазоконстрикции при системной склеродермии [27]. У всех наших пациентов были выявлены мутации в генах фолатного цикла.
У двух пациентов выявлены мутации в гене PAI-I: они признаны значимыми для фибринолиза и повреждения эндотелия [28]. Таким образом, можно говорить о сочетании двух неблагоприятных факторов – дефектном метаболизме фолиевой кислоты и дефектном фибринолизе.
У одного пациента выявлена мутация в гене фибриногена, которая также является значимым фактором риска тромбообразования [29]. Замена G (гуанина) на A (аденин) в регуляторной области гена FGB ассоциирована с повышенной концентрацией в плазме крови белка фибриногена.
Помимо мутаций в генах свертывания, у всех пациентов выявлены мутации в генах рецепторов тромбоцитов – интегрина альфа-2 (ITGA2). Наличие Т-аллеля ассоциируется с увеличением скорости агрегации тромбоцитов, что может являться фактором риска ИИ, гомозиготная мутация в гене тромбоцитарного рецептора 1В усиливает агрегацию тромбоцитов, ускоряя тромбообразование. Выявленные мутации явились предрасполагающими факторами для ИИ. Другим провоцирующим фактором является иммунологическая и воспалительная активность склеродермии, что снижает антитромботический потенциал эндотелия, повышая риск тромбоза [30].
Таким образом, причины ИИ у пациентов имеют мультифакториальную природу, обусловленную сочетанием аномалии сосудов ГМ, мутаций в генах свертывания крови, приводящих к гиперкоагуляции и склеродермической васкулопатии.
Результаты исследования выявили вовлечение в процесс нервной системы у половины пациентов с ЛСГ. Наиболее частыми неврологическими проявлениями были головные боли, судорожные приступы, нарушения ЧМН, тики и ИИ. Важно, что неврологические нарушения возникали до развития характерного поражения кожи.
Жизнеугрожающие неврологические проявления, такие как ИИ, у детей с ЛСГ делают целесообразным обязательное проведение МР-ангиографии для выявления возможных АСГМ и обследование на наличие генетической тромбофилии. Это позволит своевременно назначать базисную терапию ЛСГ для профилактики ОНМК и купирования активности васкулита, а также заместительную терапию фолиевой кислотой и витаминами группы В.
Вклад авторов:
Концепция и дизайн исследования — Осминина М. К., Хачатрян Л. Г., Подчерняева Н. С.
Сбор и обработка материала — Осминина М. К, Павлова М. С., Шпитонкова О. В.
Статистическая обработка — Павлова М. С., Биктогирова Р. И.
Написание текста — Осминина М. К., Шпитонкова О. В., Павлова М. С.
Редактирование — Подчерняева Н. С., Хачатрян Л. Г.
Contribution of authors:
Concept and design of the study — Osminina M. K., Khachatryan L. G., Podchernyaeva N. S.
Collection and processing of material — Osminina M. K., Pavlova M. S., Shpitonkova O. V.
Statistical processing — Pavlova M. S., Biktogirova R. I.
Text writing — Osminina M. K., Shpitonkova O. V., Pavlova M. S.
Editing — Podchernyaeva N. S., Khachatryan L. G.
Литература/References
М. К. Осминина1
М. С. Павлова2
Л. Г. Хачатрян3
Н. С. Подчерняева4
О. В. Шпитонкова5
Р. И. Биктогирова6
1 Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова, Москва, Россия, mk_osminina@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-3537-5390
2 «Бионика Диджитал», Москва, Россия, mariavysh@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-3365-5252
3 Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова, Москва, Россия, ashdin@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-0218-9092
4 Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова, Москва, Россия, ncherny2011@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-7498-1636
5 Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова, Москва, Россия, shpitonkov@rambler.ru, https://orcid.org/0000-0001-8132-0169
6 Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова, Москва, Россия, biktogirovaregina@gmail.com, https://orcid.org/009-001-3768-9775
Сведения об авторах:
Осминина Мария Кирилловна, к.м.н., доцент кафедры детских болезней, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 119435, Москва, ул. Большая Пироговская, 19; mk_osminina@mail.ru
Павлова Мария Сергеевна, к.м.н., врач, Общество с ограниченной ответственностью «Бионика Диджитал», Россия, 117485, Москва, ул. Обручева, 30/1, стр. 1; mariavysh@gmail.com
Хачатрян Лусине Грачиковна, д.м.н., профессор кафедры детских болезней, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 119435, Москва, ул. Большая Пироговская, 19; ashdin@mail.ru
Подчерняева Надежда Степановна, д.м.н., профессор кафедры детских болезней, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 119435, Москва, ул. Большая Пироговская, 19; ncherny2011@mail.ru
Шпитонкова Ольга Викторовна, к.м.н., доцент кафедры детских болезней, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 119435, Москва, ул. Большая Пироговская, 19; shpitonkov@rambler.ru
Биктогирова Регина Ильдусовна, студентка 5-го курса института клинической медицины, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 119435, Москва, ул. Большая Пироговская, 19; biktogirovaregina@gmail.com
Information about the authors:
Maria K. Osminina, Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Children's Diseases, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I. M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 19 Bolshaya Pirogovskaya str., Moscow, 119435, Russia; mk_osminina@mail.ru
Maria S. Pavlova, Cand. of Sci. (Med.), Doctor, Bionics Digital Limited Liability Company, 30/1, building 1 Obrucheva str., Moscow, 117485, Russia; mariavysh@gmail.com
Lusine G. Khachatryan, Dr. of Sci. (Med.), Professor of the Department of Children's Diseases, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I. M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 19 Bolshaya Pirogovskaya str., Moscow, 119435, Russia; ashdin@mail.ru
Nadezhda S. Podchernyaeva, Dr. of Sci. (Med.), Professor of the Department of Children's Diseases, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I. M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 19 Bolshaya Pirogovskaya str., Moscow, 119435, Russia; ncherny2011@mail.ru
Olga V. Shpitonkova, Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Children's Diseases, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I. M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 19 Bolshaya Pirogovskaya str., Moscow, 119435, Russia; shpitonkov@rambler.ru
Regina I. Biktogirova, 5th year student of the Institute of Clinical Medicine, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I. M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 19 Bolshaya Pirogovskaya str., Moscow, 119435, Russia; biktogirovaregina@gmail.com
Для цитирования: Осминина М. К., Павлова М. С., Хачатрян Л. Г., Подчерняева Н. С., Шпитонкова О. В., Биктогирова Р. И. Ишемические инсульты в структуре неврологических нарушений у детей с линейной склеродермией головы. Лечащий Врач. 2024; 6 (27): 29-36. https://doi.org/10.51793/OS.2024.27.6.004