Команда исследователей из Великобритании и Испании обнаружила, что метаболит препарата, использующегося для химиотерапии при некоторых видах онкологических заболеваний, способен снижать накопление α-синуклеина, которое наблюдается при болезни Паркинсона. Подробности опубликованы в журнале Cell Chemical Biology.
Credit: Hu H., et al., 2024. DOI: 10.1016/j.chembiol.2024.01.007
Попадающие в организм лекарства со временем расщепляются благодаря белкам, что способствует их постепенному выведению из организма. Образовавшиеся в результате распада метаболиты по-прежнему могут быть фармакологически активными. Дополнительные химические модификации могут сделать эти метаболиты способными повторно взаимодействовать одновременно со множеством белков организма, что приведет к дополнительной биологической активности.
Препарат для химиотерапии рукапариб (Rucaparib), назначаемый при онкологических заболеваниях яичников, молочных желез и простаты, распадается с образованием метаболита — молекулы M324. Коллектив исследователей из Великобритании и Испании решил проверить этот метаболит, чтобы оценить его биологическую активность.
Исследователи описали синтез М324 и провели его биологический анализ, демонстрирующий, что препарат и его метаболит обладают разной активностью. Это проявляется в том, что M324 сильно подавлял такие киназы, как PLK2 (фермент, играющий важную роль в делении клеток), которые не блокируются самим рукапарибом. Это говорит о различной киназной полифармакологии между обоими соединениями. Подобная активность может иметь значение для эффективности и безопасности рукапариба и заслуживает дальнейшего клинического исследования.
Но важнее всего то, что, как оказалось, M324 способен снижать накопление белка α-синуклеина в нейронах, полученных из стволовых клеток пациентов с болезнью Паркинсона. Вероятно, теперь M324 можно изучать на предмет фармакологического применения для лечения этого нейродегенеративного заболевания.
Исследование указывает на новую концептуальную перспективу в фармакологии, которая рассматривает метаболизм лекарств не как нежелательный процесс, ухудшающий и устраняющий терапевтическую молекулу из тела, а скорее как потенциальное преимущество с терапевтической точки зрения. Работа также подчеркивает важность составления характеристики активности метаболитов от различных лекарственных средств, чтобы всесторонне понять их клинический ответ и применять их в точной медицине.
Текст: Анна Удоратина
Identification of differential biological activity and synergy between the PARP inhibitor rucaparib and its major metabolite by Huabin Hu et al., Cell Chemical Biology. Published February 2024.
