Исследователи из Канады обнаружили новый перспективный способ лечения рассеянного склероза, связанный с нейропротекцией. Синтезированная ими молекула, связывающаяся с рецепторами AMPA, привела к снижению неврологического дефицита, вызванного болезнью. Результаты работы опубликованы в журнале Science Advances.
Credit: public domain
Традиционно рассеянный склероз (РС) определяется как аутоиммунное заболевание. Многие исследования сосредоточились преимущественно на поиске методов лечения, связанных с эффективной иммуномодуляцией. Однако есть и другая патофизиологическая гипотеза, которая говорит о том, что РС – это, в первую очередь, нейродегенеративное заболевание, при котором гибель нейронов высвобождает миелин, запускающий вторичную аутоиммунную реакцию. Поэтому более важное значение могут иметь нейропротекторные стратегии лечения. Сейчас ведется активный поиск методов, направленных на предотвращение гибели нейронов. В частности, потенциалом обладает, например, нейропротекция против эксайтотоксичности глутамата – процесса гибели нейронов из-за гиперактивации глутаматных рецепторов NMDA и AMPA.
Сегодня появляется все больше доказательств роли глутамат-опосредованной эксайтотоксичности при рассеянном склерозе. Избыток глутамата обнаруживают в мозге и спинномозговой жидкости пациентов с рассеянным склерозом наряду с повышенной регуляцией АМРА, NMDA и каинатных ионотропных рецепторов глутамата. При этом подавляющие вещества (ингибиторы) AMPA и NMDA устраняют неврологический дефицит и снижают уровень воспалительных цитокинов в экспериментальной модели аутоиммунного энцефалита на грызунах при рассеянном склерозе.
Чтобы проверить гипотезу о приоритетном влиянии нейропротекторов на эксайтотоксичность глутамата и, соответственно, прогрессирование РС, исследователи из Канады идентифицировали ряд лекарствоподобных кандидатов в виде малых молекул, которые должны соединяться с субъединицей AMPA GluA2 и менять активность рецептора.
Исследователи определили три соединения свинца, каждое из которых при связывании с рецептором вызвало существенное улучшение неврологического дефицита у мышей. В частности, одна из молекул при введении ее совместно с купризоном – токсином, вызывающим демиелинизацию, – восстановила миелинизацию, количество аксонов, покрытых оболочкой, и толщину миелина. Также действие вещества привело к заметному увеличению числа олигодендроцитов в сочетании с уменьшением активированной микроглии.
Исследователи уверены, что эти данные можно считать доказательством того, что низкомолекулярный модулятор, влияющий на АМРА-опосредованную эксайтотоксичность, может иметь потенциал для лечения рассеянного склероза. Но пока, как указывают сами авторы, это проверено только для мышиной модели. Они выражают надежду на то, что разработанный ими класс препаратов может быть полезен в качестве альтернативы или дополнения к существующим методам лечения людей. Следующие шаги в разработке лекарств будут включать в себя дальнейшие доклинические исследования, включая изучение безопасности и стабильности соединения.
Текст: Анна Удоратина
Dongxu Zhai et al. Small-molecule Targeting AMPA-mediated Excitotoxicity Has Therapeutic Effects in Mouse Models for Multiple Sclerosis, Science Advances. Published December, 2023.
