Раковым клеткам важно как можно активнее транслировать некоторые мРНК – без закодированных в них белков эти клетки не смогут оставаться раковыми. Если мы подавляем работу той киназы, которая подстёгивает eIF4E, то мы снижаем активность самого eIF4E, и раковые клетки неизбежно должны почувствовать охлаждение трансляции. Они и чувствуют, но не настолько сильно, как хотелось бы. Томивосертиб проходит клинические испытания, но результаты получаются не слишком выдающиеся. Однако всё может измениться, если заставить раковые клетки активнее использовать жиры в качестве источника энергии. Обычный «корм» любых клеток – это углеводы, глюкоза и пр.; жиры используются как запас на неопределённое будущее. Но можно подтолкнуть организм использовать именно жиры: нужно или просто поголодать, или пересесть на кетогенную диету, бедную углеводами, но богатую жирами и отчасти белками. В ходе переработки жирных кислот в крови появляются так называемые кетоновые тела, небольшие молекулы, которые поглощаются тканями и отправляются непосредственно в энергетические реакции (оттого диета и называется кетогенной).
Переход с одного метаболического топлива на другое сопровождается перестройкой в белках. Тех белков, которые занимаются липидным обменом, определённо должно стать больше. Их может стать больше, если мРНК, которые несут в себе информацию о них, начнут активнее транслироваться. Исследователи как раз и занимались изменениями в трансляции, которые происходят при голодании или на кетогенной диете. Оказалось, что и при голодании, и при кетогенной диете подскакивает активность eIF4E, потому что синтез белков жирового метаболизма зависит опять-таки от него. Активность eIF4E стимулирует вышеупомянутая киназа, но её саму стимулирует другая киназа, а эту другую киназу стимулируют жирные кислоты. То есть изменения в диете заставляют жировые клетки выбрасывать из себя жирные кислоты, которые теперь всем вдруг понадобились; жирные кислоты не только идут на получение энергии, но заодно служат регуляторами трансляции, через киназы повышая активность eIF4E. Ну, а eIF4E уже помогает подстроить белковый состав клетки под новые энергетические реалии.
Некоторые опухоли, в частности, рак поджелудочной железы, с готовностью переходят на жиры, когда им перестаёт хватать глюкозы. Исследователи сажали мышей с опухолями на кетогенную диету или просто ограничивали в калориях, давая раку время перейти на жировую энергию, а потом давали мышам томивосертиб. Опухоли не просто останавливались в росте, они уменьшались: препарат подавлял eIF4E, и в опухолевых клетках становилось мало белков, которые нужны для липидного метаболизма. При этом переход на липидную энергию заходил так далеко, что перейти обратно на углеводы раковые клетки не могли – теперь им оставалось только гибнуть от голода.
Не только рак поджелудочной железы, который считается одним из самых агрессивных, но и некоторые другие опухоли известны повышенной склонностью использовать жиры как источник энергии. Возможно, такой трюк с диетой и лекарством может сработать и с ними.
